Lopinavir a ritonavir – vše o zdraví

TLDR verze: Relativně nadějně vyhlížející dvojice léků v klinických testech proti COVID-19 neuspěla. Může snad pomoct jen při včasném nasazení. Stále se nabízejí další léky, například se nadějně testují antimalarika hydroxychlorochin. U něj bude ale jasněji až za týden či dva. Nemilá studie tu, pozitivnější studie tu.

Improvizace za časů korony

Zoufalá doba si žádá zoufalé kroky – a nejinak je tomu i hledání léku proti novému koronaviru. Ačkoliv platí, že speciálně vyvinutý preparát (či dokonce očkování) by bylo samozřejmě ideálnější, zdá se, že proti bacilu můžeme používat i starší antivirotika.

Nejvíce se v tomto skloňuje tuzemský remdesivir, ale strojové učení již v minulosti označilo za potenciálně slibné i jiné léky lopanavir a ritonavir.

Nedávno proběhl jejich první test a, inu, hned na úvod si dáme spoiler: tyhle dryjáky nás nespasí! Naštěstí má příběh stále otevřený konec – pomoct totiž může lék jiný! Ale nepředhýbejme se!

Lopinavir a ritonavir jsou inhibitory virové proteázy používané především v terapii HIV.

Proteáza je virový enzym důležitý pro závěrečné vyzrávání viru, jeho útlum zabraňuje vzniku nových virů v závěrečné fázi jejich životního cyklu.

Lopinavir i ritonavir mohou být účinné i proti jiným virům než HIV, například ritonavir je schválený FDA i pro léčbu virové hepatitidy C. V terapii HIV se používá fixní kombinace lopinaviru a ritonaviru.

Jak je možné, že na koronavir máme potenciální léky již nyní? Překvapivě velké množství léků má nezamýšlené pozitivní působení na onemocnění, u kterých se takový efekt původně nezamýšlel a někdy ani neočekával.

Neblaze proslulý thalidomid (Contergan) je dnes používaný jako součást jednoho z možných terapeutických režimů v léčbě mnohočetného myelomu. Podobně třeba chlorochin, původně antimalarikum, může být použitelný v terapii koronavirového onemocnění.

Podobná „improvizace“ je vlastně zcela normální farmakologická metoda.

Inspirací pro možné testování může být například náhodné pozorování klinické efektivity léku při souběhu nemocí, nebo třeba volná úvaha, která se ukázala, že v laboratoři funguje. Za určitých okolností se může podařit získat povolení pro klinické zkoumání i s poměrně slabými preklinickými doklady.

Ne vždy je dost pacientů a proto mohou vznikat spíše kazuistické série a malé nerandomizované studie, tedy výsledky mající jen malou sílu argument v diskuzi o klinické efektivitě studovaného léku.

Něco takového se stalo během epidemie SARS (virus SARS-CoV).

Vzniklo několik slabších prací, které naznačovaly možný příznivý efekt kombinace lopinavir/ritonavir na průběh SARS a později i několik preklinických prací analyzujících možný vliv kombinace lopinavir/ritonavir na MERS (virus MERS-CoV).

Jdeme na testy

Když už tu byly práce, které naznačovaly, že fixní kombinace lopinavir/ritonavir může být prospěšná u dvou závažných koronarovirových infekcí, bylo by nezodpovědné a hloupé nepoložit si otázku, zda náhodou tato terapie nefunguje i na novou koronavirovou nemoc. Zejména když i koronaviry používají ve svém životním cyklu proteázu, která by mohla být tlumena inhibitorem proteázy původně cíleným na proteázu HIV. Profesor Konvalinka tedy psal, že to není biochemicky smysluplné – a na něj bych dal – ale za zkoušku se teď nic moc nedá.

Klinická studie nakonec proběhla jako randomizovaná kontrolovaná open-label studie na 199 nemocných s těžkým průběhem laboratorně potvrzené COVID-19.

Ve studii byly dvě větve, první dostala standardní péči, druhá standardní péči a lopinavir/ritonavir po dobu čtrnácti dní.

  Dělení do větví bylo randomizováno tak, aby v obou větvích byla stejná struktura pacientů podle vstupní potřeby podpory dýchání.

Jako zlepšení bylo hodnoceno propuštění z nemocnice nebo zlepšení o dva body na definované sedmibodové škále. Vedle primárního cíle, tedy dny do zlepšení, dále hodnotili mortalitu, trvání plicní ventilace a trvání hospitalizace respektive čas od začátku léčby do smrti.

V primárním outcome, tedy ve dnech potřebných ke zlepšení, se obě větve studie statisticky významně nelišily. Podobně se nelišil ani čas potřebný ke zhoršení o jeden bod škály.

Tři sekundární cíle byly lepší u pacientů ve skupině, která dostávala inhibitory proteázy. Jednalo se o kratší pobyt na jednotce intenzivní péče (medián 6 vs. 11 dní), kratší interval do propuštění (medián 12 vs.

14 dní) a větší podíl nemocných s klinickým zlepšením stavu 14 dní po zahájení terapie (45,5 % vs. 30 %).

Nelišila se ani virová nálož hodnocená pomocí RT-PCR z výtěrů, v obou skupinách klesala stejně rychle. Na druhou stranu pacienti ve větvi s intervencí pociťovali nežádoucí účinky léčby u 14 % muselo být podávání lopinaviru/ritonaviru předčasně ukončeno pro pravděpodobné nežádoucí účinky.

Long story short: tahle kombinace nás asi nespasí.

Ruce se budeme muset mýt dále…

Antimalarika zasahují!

Další analýza získaných dat zahrnující vyloučení těch, kteří zemřeli příliš brzy, zohlednění intervalu od začátku symptomů a analýzu dalších nežádoucích účinků, například akutního selhání ledvin, nabádá k jisté opatrnosti k interpretaci studie tak, že odhalila zcela neefektivní léčbu.

Data naznačují, že by léčba mohla být efektivní, pokud by byla nasazena včas.

Protože studie nebyla designována na testování této hypotézy, lze to chápat jen jako výsledek generující hypotézu k dalšímu testování, nikoliv jako výsledek opravňující klinické nasazení této terapie.

Hypotézu poněkud oslabuje zjištění, i když samo o sobě také nejisté, že podávání lopinaviru/ritonaviru nesnižuje virovou nálož.

Autoři sami své výsledky interpretují poměrně rozhodně: nebyl prokázán benefit z podávání lopinaviru/ritonaviru hospitalizovaným dospělým s těžkým průběhem COVID-19, podávání neurychluje klinické zlepšení, nesnižuje riziko smrti ani nesnižuje virovou nálož, nelze ale vyloučit, že by byla terapie lopinavirem/ritonavirem za jistých okolností možná. Tahle studie nás každopádně zatím nepotěšila – naštěstí tu máme i jednu lepší zprávu!

Specificky jde o paletu studií, primárně z Francie, které testovaly látku hydroxychlorochin. Ta je známá pod komerčním názvem Plaquenil, přičemž jste již možná zaznamenali, že u české ministerstvo zdravotnictví přikázalo preventivně schránit lék pro případné užití proti COVID-19. Co hydroxychlorochin slibuje?

Zřejmě až 8 studií naznačuje, že toto antimalarikum, čili lék podávaný proti parazitovi způsobujícímu malárii, efektivně zasahuje i proti SARS-CoV-2 způsobujícímu COVID-19.

Hydroxychlorochin může v součtu zkracovat přítomnost viru v těle z 20 a víc dní jenom na 6.

To by znamenalo možnost výrazně omezit nástup choroby v případě propuknutí symptomů, ale možná dokonce omezit i infekčnost před nimi v případě, že by byl hydroxychlorochin podáván preventivně (například u lidí vystavených potvrzeným infekčním případům).

Hydroxychlorochin pro všechny, kdo zaspali na chemii!

Kung Flu: Legenda pokračuje

Nejde přitom o žádnou hi-tech látku – hydroxychlorochin byl vyráběn ve velkém již od druhé světové války (!), má poměrně zanedbatelné vedlejší účinky, snáze se uchovává v tabletách a je také značně levný.

Nicméně, pokud nás něco potenciálně slibný test lopinaviru naučil, pak ostražitosti! Všechny výsledky jsou stále jenom předběžné, a všechna fakta se můžou ještě změnit.

Itálie a Španělsko začalo s velkým nasazováním hydroxychlorochinu jenom pád dní nazpět, takže na jejich výsledky si nejméně týden, dva počkáme.

Jak test lopinaviru/ritonaviru, tak i slibná antimalarika jsou samozřejmě jenom dílčími testy existujících léků. Probíhá také vývoj vakcín, stejně jako zcela nové, efektivnější léky může (ale nemusí) přinést nedávný objev protilátek. Prozatím však platí, že účinnější prozatímní lék budeme muset hledat dále.

[JŠ, LL]

Well, možná se tahle AI z února… mýlila?

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podporyMUDRstart

Může chlorochin či hydroxy-chlorochin v kombinaci se zinkem či azitromycinem vyléčit COVID-19?

V posledních dnech se na řadě zahraničních i domácích webů objevují informace o tom, že kombinace chlorochinu a zinku nebo chlorochinu s antibiotikem azitromycin dokážou vyléčit pacienty s COVID-19.

• Je to pravda nebo jen další z řady mýtů?
• Mohou antimalarika Plaquenil (hydroxychlorochin-sulfát), Arechin nebo Delagil (chlorochin-difosfát) skutečně vyléčit pacienty s COVID-19?
• Tento článek přináší aktuální informace o možnostech použití těchto léků v léčbě pacientů s novou koronavirovou infekcí.

Co je chlorochin?

Chlorochiny a jejich deriváty (například hydroxychlorochin) jsou poměrně dlouho známá chinolinová léčiva používaná v profylaxi a léčbě lehké formě malárie a také v léčbě některých revmatologických onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida nebo systémový lupus erytematodes.  Termín profylaxe znamená preventivní podání (tedy nikoli v rámci léčby, ale jako prevenci předtím než pacient navštíví oblast, kde se malárie vyskytuje).

Chlorochiny se na trhu prodávají pod různými obchodními názvy, jako například Delagil nebo Aralen (chlorochiny) či Plaquenil (hydroxychlorochin) a patří do skupiny léků označovaných jako antimalarika (léky proti malárii) a pomalu účinkující antirevmatika (léky proti revmatologickým onemocněním).

Jaký je mechanismus účinku chlorochinu a hydroxychlorochinu?

Chlorochin i hydroxychlorocin mají protizánětlivé a imunomodulační účinky, což znamená, že zmírňují zánět a potlačují neadekvátní reakci imunitního systému a chrání tak buňky před poškozením vlastním imunitním systémem. Proto se používají v léčbě autoimunitních revmatických onemocnění, která jsou charakteristická tím, že při nich z neznámého důvodu naše vlastní imunita začne likvidovat normální zdravé buňky.

Přesný mechanizmus účinku chlorochinu a hydroychlorochinu zatím není známý, ale ví se, že tyto léky tlumí lysozomální aktivitu, ovlivňují stabilitu buněčných membrán a mění signální dráhy a transkripční aktivitu, což vede ke snížení produkce zánětlivých cytokinů (1).

Lysozomy jsou buněčné organely, které rozkládají poškozené nebo nemocné buňky a cytokiny jsou bílkoviny, které se ve velké míře uvolňují při imunitní odpovědi organizmu a jednou z jejich funkcí je označovat poškozené nebo nemocné buňky tak, aby je imunitní systém mohl zlikvidovat.

Zjednodušeně řečeno tedy chlorochin a hydroxychlorochin chrání zdravé buňky předtím, aby je imunitní systém „omylem“ zničil a pomáhají otevírat některé kanály v buněčných membránách, což může být, mimo jiné, důležité i v léčbě COVID-19 (viz. dále).

Nežádoucí účinky chlorochinu a hydroxychlorochinu

Užívání chlorochinů má i nežádoucí účinky (zejména při dlouhodobém užívání), jako jsou (2):

• trávicí potíže: dyspepsie, průjmy, zvracení, apod.
• zvýšené jaterní testy: při dlouhodobém užívání chlorochinů může dojít ke zhoršení funkce jater, což se projeví zvýšenými jaterními testy. Po ukončení léčby se stav většinou upraví.
• poruchy krvetvorby, vedoucí k nedostatku krevních elementů (anémie = nedostatek červených krvinek, agranulocytóza = nedostatek bílých krvinek ze skupiny granulocytů, trombocytopenie = nedostatek krevníchdestiček nebo leukopenie = všeobecný nedostatek bílých krvinek)
• poruchy srdeční činnosti: zejména komorové arytmie, které mohou být i smrtelné (chlorochiny mohou prodlužovat QT interval na EKG a způsobit náhlou smrt v podobě komorové arytmie)
• poruchy sluchu a rovnováhy: při užívání chlorochinů může dojít ke zhoršení sluchu až ohluchnutí, někdy se objeví i další nepříjemné příznaky, jako jsou praskání nebo zvonění v uších (tinitus) nebo poruchy rovnováhy (závrať, motání hlavy)
• nevratné poškození zraku: při dlouhodobém užívání chlorochinů může dojít k trvalému poškození sítnice, které vede ke zhoršení až ztrátě zraku.

Léčba COVID-19 kombinací chlorochinu a zinku

1. Předně je nutné poznamenat, že dokud nebudou provedeny randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie, není možné pacientům cokoli doporučovat a stále tak platí, že na COVID-19 zatím nemáme fungující léčbu, nicméně jak naznačují předběžné studie, chlorochin nebo hydroxychlorochin v kombinaci se zinkem, se může stát jednou z možností léčby onemocnění COVID-19.
2. Princip jak tato experimentální léčba funguje, je dobře popsán v níže uvedeném videu (o kombinaci zinku a chlorochinu se hovoří od času 1:50), pokud neumíte anglicky, tak níže přinášíme základní informace.
4. V jádře lidských buněk se nachází deoxyribonukleová kyselina, která se skládá ze dvou řetězců složených z nukleotidů, což jsou základní stavební kameny deoxyribonukleových (DNA) i ribonukleových kyselin (RNA) a je v nich zakódováno, mimo jiné, jakou funkci má daná buňka plnit.

Prostřednictvím enzymu zvaného RNA-polymeráza se genetická informace obsažená v nukleotidech přepíše do jaderné ribonukleové kyseliny (RNA), která putuje z jádra ven do cytoplazmy buněk, kde se na ní navážou ribozomy, což jsou buněčné organely odpovědné za tvorbu aminokyselin, ze kterých následně vznikají polypeptidy a bílkoviny, které zajišťují veškeré buněčné funkce (vstup kyslíku do buněk, buněčný metabolizmus a další). Všechny enzymy, které regulují metabolické pochody v buňce jsou bílkoviny.

• Tato RNA má na jednom konci takzvanou 5' čepičku, která jí chrání před rozkladem buněčnými enzymy (fosfatázami a nukleázami) a je zakončena 3' koncem (polyethyl).
• Takhle to funguje za normálních okolností u zdravé buňky.
• Koronavirus není buňka, ale v podstatě obalená bílkovinná částice, která se skládá z ribonukleové kyseliny a z obalu.
• Stejně jako RNA zdravé buňky má i ribonukleová kyselina koronaviru na začátku 5' čepičku a je zakončena polyethylem.
• Protože ribozómy nejsou schopny rozpoznat vlastní RNA zdravé buňky a virovou RNA, navážou se na RNA koronaviru a namísto bílkovin potřebných pro normální funkci buněk, začnou produkovat enzym RNA replikáza (RNA dependentní RNA polymeráza), který se naváže na RNA zdravé buňky od 3' konce (polyethyl) a začne tvořit kopie virové RNA (tedy vlastně množit vir).
• A již nějakou dobu se ví, že zinek inhibuje (potlačuje) tvorbu RNA replikázy a tím brání množení koronaviru (3).
• Potíž je v tom, jak dostat zinek dovnitř buňky.
• Molekula zinku má totiž kladný náboj (Zn2+) a částice s kladným nábojem nedokážou proniknout přes buněčnou membránu jinak, než přes speciální transportér.
• V klinických studiích se toto zkoušelo in vitro s pomocí ionoforů (iontových přenašečů) (3).
• Ukázalo se, že užívání doplňků stravy se zinkem nepomáhá, protože zinek se sám nedokáže dostat dovnitř buněk v dostatečném množství a nemůže tak množení koronaviru zablokovat.
• Další studie provedená již v roce 2014 naznačuje, že chlorochin plní funkci přenašeče (ionoforu) a dokáže zinek dostat přes plazmatickou membránu dovnitř buňky (4).
• Cílem této studie ale nebyly účinky zinku na blokování RNA replikázy, ale zkoumání účinků zinku na likvidaci nádorových buněk (aktivaci lysozomů, které nádorové buňky zničí).
• Nicméně výsledek této studie je v boji s novým koronavirem SARS-CoV-2 důležitý, protože studie potvrdila, že i malé dávky chlorochinu dokážou podstatně zvýšit množství zinku v buňkách (již velmi malá dávka chlorochinu zvýší množství zinku uvnitř buněk mnohem více než když začnete brát doplňky stravy se zinkem ve velkém).
• Protože v době, kdy tyto studie vznikaly jsme o novém koronaviru SARS-CoV-2 neměli ani tušení, není samozřejmě možné cokoli doporučovat, dokud nebudou provedeny kvalitní dvojitě zaslepené randomizované studie.
• Lékaři v Jižní Koreji vypracovali následující doporučené postupy pro empirickou léčbu COVID-19 (protože v Koreji není chlorochin k dispozici, používali v léčbě hydroxychlorochin, který je velice blízkým derivátem chlorochinu) (5).

• U zdravých, mladých pacientů s mírnými příznaky, bez vedlejších onemocnění a/nebo u pacientů s mírnými příznaky onemocnění trvajícími i déle než deset dní není nutné nasazovat žádnou specifickou antivirovou léčbu
• U starých pacientů nebo pacientů s komorbiditami (dalším onemocněním) je vhodné zvážit antivirovou léčbu, a to lopinavir (400 mg)/ritonavir (100 mg) (například Kaletra, obvyklá dávka dvě tabletky denně) nebo chlorochin v dávce 500 mg denně či hydroxychlorochin v dávce 400 mg denně (např. Plaquenil, 2 tabletky denně). Chlorochin/hydroxychlorochin se nesmí s lopinavirem/ritonavirem kombinovat, protože hrozí maligní srdeční arytmie, které pacienta mohou zabít (prodloužení QT intervalu na EKG). Doba léčby by měla být 7 až 10 dní. Naproti tomu Číňané doporučují u pacientů s inersticiální pneumonií způsobenou novým koronavirem SARS-CoV-2 užívat chlorochin v celkové denní dávce 1000 mg (500 mg 2x denně) (6).

Znovu zdůrazňuji, že se jedná o empirickou léčbu, která není podložena kvalitními randomizovanými studiemi a nasazovat jí tak lze jen v případě nejvyšší nouze a rozhodnutí o jejím případném nasazení přísluší výhradně lékařům.

Francouzští lékaři 20. března 2020 publikovali zajímavou studii o účincích chlorochinu v kombinaci s azitromycinem (běžné antibiotikum ze skupiny makrolidů) na snižování virové nálože SARS-CoV-2 (7, 8).

1. Studie se zúčastnilo celkem 42 pacientů s COVId-19, z nichž 26 dostávalo po dobu šesti dnů hydroxychlorochin v denní dávce 600 mg a 16 pacientů bylo léčeno běžným způsobem.
2. 6 z 26 pacientů léčených hydroxychlorochinem navíc dostávalo antibiotikum azitromycin.
3. Všem pacientům byly každý den dělány výtěry nosohltanu na množství koronaviru SARS-CoV-2.
4. Všech 6 pacientů léčených kombinací hydroxychlorochinu a azitromycinu bylo již po 5 dnech léčby zcela bez přítomnosti koronaviru.
5. Ze 14 pacientů, kteří užívali pouze hydroxychlorochin, koronavirus po pěti dnech léčby vymizel u 7 z nich a také dva pacienti z kontrolní šestnáctičlenné skupiny (kteří byli léčeni běžným způsobem a neužívali ani hydroxychlorochin ani azitromycin) se rovněž uzdravili.
6. I když se jedná o poměrně malou studii a počet pacientů je malý, vypadají výsledky slibně a nezbývá než doufat, že se brzy podaří najít účinnou a spolehlivou léčbu na infekci novým koronavirem.

Co si z článku odnést?

Počet případů COVID-19 v Evropě roste a nejhorší je situace stále v Itálii, kde každý den přibývá stovky mrtvých. Přesto lékaři nespí a snaží se hledat nové možnosti léčby.

• Jako slibné se ukazují některé léky užívané v léčbě a prevenci malárie a revmatologických onemocnění, zejména chlorochin a hydroxychlorochin, a to v kombinaci se zinkem, respektive antibiotikem azitromycin.
• Již z dřívějších studií víme, že zinek blokuje enzym RNA polymeráza uvnitř buněk, který je důležitý pro množení koronaviru.
• Protože se ale zinek sám o sobě nedokáže dovnitř buněk dostat, nemá smysl užívat ve velkém doplňky stravy se zinkem.
• Studie naznačují, že hydroxychlorin a chlorin fungují jako přenašeč zinku dovnitř buněk (zvyšují koncentraci zinku uvnitř buněk), což by mohlo v léčbě COVID-19 pomoci.
• Nejnovější francouzská studie navíc naznačuje, že kombinace hydroxychlorinu a antibiotika azytromycinu, může pomoci vyléčit některé pacienty s COVID-19 a/nebo zkrátit možnost léčby.
• I když jsou výsledky těchto předběžných studií velice slibné, nelze zatím nic doporučovat, dokud nebudou dokončeny kvalitní randomizované, dvojitě zaslepené studie.
• Pacientům proto doporučujeme nedomáhat se předepisování Plaquenilu ani dalších léků s účinnou látkou chlorochin či hydroxychlorochin a nechat rozhodnutí o léčbě na svém lékaři.
• Užívání chlorochinu a hydroxychlorochinu je totiž spojeno s nežádoucími účinky (například maligní srdeční arytmie nebo nevratné poškození zraku či sluchu) a v laických rukách mohou být tyto léky nebezpečné.
• Nicméně je dobré vědět, že nejsme vůči koronaviru bezbranní a že se odborníci z celého světa snaží s COVID-19 bojovat a hledat možnosti léčby a prevence (9, 10).
• A může nás těšit, že se na boji proti koronaviru SARS-CoV-2 podílí i čeští lékaři, působící na těch nejprestižnějších světových univerzitách (8). 

«Пока нет доказанных научных данных об эффективности препаратов при коронавирусной инфекции»

В регламенте по оказанию помощи пациентам с коронавирусной инфекцией департамент здравоохранения Москвы рекомендует, в частности, ежедневный прием препарата лопинавир/ритонавир в течение двух недель.

В конце января этот же препарат фигурировал во временных рекомендациях Минздрава РФ и Роспотребнадзора по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции.

Руководитель отдела интеллектуальной собственности и доступности лекарств Сергей Головин и глава отдела мониторинга Алексей Михайлов проекта «Коалиция по готовности к лечению» (занимается мониторингом госзакупок и доступности лекарств) рассказали корреспонденту “Ъ” Валерии Мишиной, как действует препарат и есть ли официальные данные, оценивающие его эффективность при коронавирусной инфекции.

— Что это за препарат? Как он действует?

С.Г.: Изначально этот препарат разработан компаний AbbVie (тогда она называлась Abbott) и используется сейчас для лечения ВИЧ-инфекции. Он давно вышел на рынок — в США и Европе еще в начале 2000-х.

ВОЗ его с середины 2000-х рекомендовала как предпочтительный для продолжения терапии пациентам, которые меняют схему лечения по тем или иным причинам — это может быть либо недостаточная эффективность для конкретного пациента или непереносимость.

Пока ВОЗ продолжает его рекомендовать как препарат второй линии для лечения ВИЧ-инфекции, но сейчас он постепенно переходит в альтернативные препараты для продолжения терапии: его место занимают более новые препараты, от этого постепенно отказываются.

Например, из европейских рекомендаций по лечению ВИЧ его недавно убрали. Специалисты говорят, что у лопинавира/ритонавира уже практически нет клинических преимуществ, по профилю безопасности также есть опциональные лекарства, которые его превосходят.

— Под безопасностью имеются в виду побочные эффекты? Какие? Как препарат действует?

С. Г.: Из побочных эффектов в основном диарея, тошнота, рвота, нарушение липидного обмена. По действию это ингибитор (блокатор.— “Ъ”) протеазы, а протеаза — это фермент, который участвует в репликации вируса, то есть препарат препятствует полной сборке вируса, вирусная нагрузка понижается и постепенно становится близкой к нулю.

— Так препарат действует именно по отношению к ВИЧ. А почему он стал одним из основных препаратов, который в России стали рекомендовать для лечения коронавирусной инфекции?

С. Г.: Были публикации, в частности 2004 года, которые показали в пробирке и на очень небольших группах пациентов признаки эффективности лопинавира/ритонавира в комбинации с другими препаратами для других разновидностей коронавируса (SARS-CoV-1).

Грубо говоря, были публикации, которые дали основания предполагать, что этот препарат, в том числе в сочетании с другими препаратами, может быть эффективен в отношении коронавирусов. И уже с этим типом коронавируса в Китае и Италии пациентам давали ряд препаратов, в том числе лопинавир/ритонавир.

И после этого ВОЗ инициировала исследование Solidarity, в котором пытаются определить, имеет ли он какую-то эффективность в отношении вируса, становится ли пациентам лучше от этого.

— Есть уже результаты исследования?

С. Г.: Их пока нет — исследование продолжается, но есть первые данные другого исследования, которые были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine. В нем приняли участие 199 пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции. И оно не показало дополнительной эффективности препарата.

Там было две группы: 100 человек получали некую стандартную терапию, а вторая группа (99 человек) дополнительно к ней получала лопинавир/ритонавир. Разницы нет.

По крайней мере на малой выборке в отношении тяжелых пациентов. Но продолжают оставаться идеи, что на ранних стадиях препарат может быть эффективен.

— Как возникла эта теория?

С. Г.: Это свидетельства от разных врачей из разных стран ведения пациентов с более легкой стадией заболевания, но систематизированных наблюдений нет.

То есть официальная позиция в мире: пока доказанных научных данных об эффективности лопинавира/ритонавира нет.

ВОЗ его в качестве препарата для лечения коронавирусной инфекции еще не рекомендовала, он был включен в промежуточные итальянские клинические рекомендации. В США пока говорят о том, что данных недостаточно.

— Сколько он был на российском рынке?

С. Г.: Калетра в России зарегистрирован в 2008 году и был востребованным препаратом. У врачей в условиях ограниченного количества опций была практика назначать его и для первой линии (впервые обратившиеся пациенты, не принимавшие ранее препаратов.— “Ъ”), и для второй линии. В свое время это привело к тому, что на калетру тратилось больше всего бюджетных средств.

— В каком объеме и когда использовался препарат в России? В каком объеме за границей? И что поменялось в последнее время?

А. М.: Несмотря на то что препарат не самый современный, он по-прежнему входит в треть схем лечения российских пациентов и на него ежегодно расходуется почти четверть бюджета на препараты для лечения ВИЧ.

В 2019 году Минздрав РФ закупил 1 220 414 упаковок на сумму 4,7 млрд руб. Сейчас этот препарат продолжает оставаться под патентом, но за последние три года на рынке России зарегистрированы дженерики.

Однако из них в закупках появился только калидавир — правда, закупается он в меньшем количестве, чем оригинальный препарат калетра.

С. Г.: Пациентские организации разных стран давно обращались к правительствам с просьбой вмешаться и каким-то образом допустить на рынки дженерики для лечения ВИЧ-инфекции.

Это старая история: были акции активистов против патентной защиты калетры, например во время Международной конференции по ВИЧ в Амстердаме в 2018 году. И это был очень популярный препарат для выдачи принудительных лицензий разными странами — принудительную лицензию выдавали Таиланд, Эквадор, Индонезия.

Также препарат привлекал внимание в связи с ценовой политикой — компания держала высокую цену. И патентная защита еще действует минимум до 2024 года.

И сейчас было решение Израиля о том, что они разрешают временно ввоз дженериков калетры в обход патента, но только для лечения коронавирусной инфекции.

Теперь подобные меры готовятся ввести Чили и Эквадор. Тут необходимо объяснить: на мировом рынке есть дешевые дженерики, но их официально можно продавать только в странах Африки.

И компания AbbVie, как мне кажется, сейчас решила сыграть на опережение: 23 марта она заявила, что в связи с пандемией коронавируса отказывается от любых мер в отношении защиты своих прав на препарат калетра.

То есть в компании приняли решении о непреследовании своих патентных прав, обязуясь не подавать в суд в случае поставки дженериков в те страны, где действует патент. И они разрешили лицензионным дженерикам поставлять их куда угодно, сняв все территориальные ограничения.

Об этом компания сообщила Патентному пулу — организации, которая является посредником между производителем оригинального препарата и производителями дженериков. Но Пул пока не опубликовал официально эту информацию, хотя по запросу официально ее подтверждает. Важно, что компания снимает ограничения и для ВИЧ-инфекции тоже, то есть не только для коронавируса.

— За границей его продолжают использовать для лечения ВИЧ-инфекции?

С. Г.: В Европе постепенно прекращают. Он ушел из протоколов — европейских клинических рекомендаций. Ситуация на рынке варьируется от страны к стране.

— Цена в последнее время снизилась?

А. М.: Сейчас цена в России постепенно снижается, в том числе благодаря присутствию дженериков. Одно время произошло существенное снижение на уровне федеральных закупок, а следом и в субъектах РФ. Сейчас он стоит около 4,5 тыс. руб. за упаковку.

— Я видела, что цена сейчас составляет в аптеках 7–8 тыс. руб.

А. М.: Да, скорее всего, цена выросла в связи с повышением спроса из-за коронавируса: люди в панике бросились скупать препарат, если смогли найти.

Обычно ВИЧ-положительные пациенты, которые получают лечение, обеспечиваются АРВ-препаратами бесплатно в профильных учреждениях, в розничных аптеках эти препараты, в том числе лопинавир/ритонавир, так просто не найдешь.

Но в любом случае лопинавир/ритонавир включен в перечень ЖНВЛП и на него есть зарегистрированная предельная отпускная цена, поэтому на коммерческом рынке цена на него не сможет расти бесконечно. Видимо, сейчас это уже максимум. А в госзакупках цена не изменилась.

— В рекомендациях Минздрава России и Роспотребнадзора, которые были изданы ранее, говорится еще о нескольких препаратах для лечения от коронавируса, в частности предназначенных для гепатита C и малярии.

С. Г.: Они есть в итальянских рекомендациях (в частности, хлорохин). Есть информация, что хлорохин используют и в Бразилии. Пока в их отношении также нет четких доказательств эффективности.

Необходимо помнить, что сейчас официальная позиция международного сообщества состоит в том, что пока нет препарата, в отношении которого эффективность в лечении новой коронавирусной инфекции была бы реально доказана.

При этом сейчас ведутся разработки лекарств и вакцины от него, но это уже другая история, не касающаяся уже существующих препаратов.

Валерия Мишина

Последние новости о коронавирусе в России

Читать далее

Pravda o Ivermektinu pro zvířata: Opravdu dokáže léčit koronavirus?

Ivermektin je antiparazitikum, ve světě známé již 40 let. U zvířat pomáhá proti parazitickým hlísticím a některým ektoparazitům, jako jsou vši nebo zákožky.

V humánní, tedy lidské, medicíně léčí například říční slepotu a různé gastrointestinální parazitózy. Pro tyto účinky byl hojně používán například v zemích subsaharské Afriky a řídce také v Jižní Americe.

V minulosti byl ve spolupráci s WHO úspěšně podáván 200 milionům lidí ve 33 zemích a za objev Ivermektinu byla v roce 2015 udělena Nobelova cena.

V České republice nebyl tento lék dosud registrovaný, nebylo tedy možné jej jednoduše získat, a to ani na lékařský předpis. Například v sousedním Rakousku nebo v Maďarsku je ale Ivermektin běžně k dispozici ve volném prodeji, podobně jako u nás třeba Paralen.

Lék na Covid?

V posledních týdnech probíhá vášnivá diskuze mezi odborníky i laiky, zda by Ivermektin mohl pomoci při léčbě onemocnění Covid-19.

Po loňském laboratorním pokusu, kdy Ivermektin vyzkoušeli, byť ve zkumavce, australští lékaři, jej ve svých praxích a v nemocnicích použili jako experimentální léčbu lékaři v různých zemích na celém světě.

V australské laboratoři se totiž potvrdilo, že Ivermektin má výrazné protivirové a protizánětlivé účinky. Zpráva se rychle rozšířila a lékaři i pacienti se začali léku dožadovat.

Vše o oficiálních příznacích koronaviru čtěte zde.

Studii na 94 pacientech provedl například izraelský lékař Elim Schwartz, ředitel Centra pro cestovatelskou medicínu a tropické nemoci. Dobré zkušenosti s Ivermektinem má také slovenská praktická lékařka pro dospělé Etela Janeková, která jej podala už zhruba osmdesátce pacientů.

Podle ní Ivermektin nemá žádné závažné vedlejší účinky a nemoc „umí“ zkrátit nebo zabránit jejímu vážnému průběhu. Podobně to vidí i primářka oddělení anesteziologie a intenzivní medicíny Andrea Letanovská z bratislavského Národního onkologického ústavu.

Lék Ivermektin vyzkoušeli také lékaři ve Fakultní nemocnici u svaté Anny v Brně, kteří jej do konce února letošního roku podali 30 pacientům. Stav všech se následně, ve spojení s další léčbou, výrazně zlepšil.

Právě na základě těchto zkušeností i na nátlak veřejnosti Ministerstvo zdravotnictví ČR nakonec povolilo nákup omezeného množství Ivermektinu. Deset tisíc balení převzala minulé úterý brněnská Fakultní nemocnice u svaté Anny. Odtud se bude lék distribuovat dál. Zájem projevilo několik desítek dalších českých nemocnic.

Jak Ivermektin působí a jak se dávkuje

Ivermektin podle všeho sice Covid-19 přímo neléčí, ale vypadá to, že účinně brání přechodu viru z obalu buňky do jádra a zároveň brání i množení viru. Jelikož dávkování přímo na indikaci onemocnění Covid 19 neexistuje, musel se postup léčby vytvořit v praxi. Podle zkušeností MUDr.

Janekové je vhodné v počáteční i v pokročilé fázi nemoci podávat 0,2 miligramu na kilogram váhy v případě hmotnosti člověka do 90 kilogramů. Pokud má pacient nad 90 kilogramů, podává Janeková 0,3 miligramu na kilogram váhy. Lék ordinuje bratislavská lékařka 1x denně po dobu minimálně dvou a maximálně pěti dnů.

Jen na vlastní riziko

Možná si teď říkáte, když má Ivermektin tak dobré výsledky, proč mnoho odborníků stále váhá. Ivermektin totiž není primárně určen na léčbu koronavirové infekce a dosud neproběhly velké klinické studie, které by jeho účinky podpořily.

Laboratorně sice byla jeho účinnost prokázána jak v prevenci, tak v terapii, ale stále chybějí relevantní vědecká data a lék se zkoušel jen na malém počtu pacientů či dobrovolníků. Ivermektin není schválen FDA pro léčbu jakékoliv virové infekce.

Americký Národní ústav zdraví (NIH) zatím sice jasný pokyn ohledně Ivermektinu nevydal, ale změnil své původní stanovisko, které nejdříve tento antiparazitický lék nedoporučovalo, na neutrální.

Co dalšího brání plošnému užívání?

Některé studie naznačují, že se při bezpečném dávkování nevytvoří po dostatečně dlouhou dobu dostatečná koncentrace.

Jinými slovy: aby měl lék skutečný efekt ničit virus, musel by být podle některých odborníků podáván v mnohonásobně vyšších dávkách, pak už by ale nebyla zaručena jeho bezpečnost.

Toto stanovisko zastává například i česká Společnost infekčního lékařství.

Sama firma Merck, výrobce Ivermektinu, na svých stránkách uvádí, že vědci ze společnosti stále pokračují v důkladném testování možného použití Ivermektinu na Covid-19.

Doposud podle nich ale platí, že z pre-klinických studií neexistuje vědecký základ pro potenciální terapeutický efekt proti Covidu-19 a ve většině studií je nedostatek poznatků o bezpečnosti použití Ivermektinu na novou koronavirovou nákazu.  

Aby výčtu potenciálních argumentů „proti“ nebylo málo, podle odborného stanoviska Iniciativy Sníh mohou některé běžně podávané léky zpomalovat vylučování léku organizmem. I proto není Ivermektin vhodný pro každého.

Sám o sobě nestačí

Lékaři, kteří se přiklánějí k použití Ivermektinu, jedním dechem dodávají, že nejde o lék samospásný a vždy se podává společně s dalšími podpůrnými látkami či medikamenty. Tradičně v kombinaci s vysokými dávkami vitaminů C a D, dále se zinkem, selenem, případně i s aspirinem a antibiotiky, je-li to potřeba.

Někteří lékaři berou z vlastního rozhodnutí Ivermektin i preventivně. Například ti z kolektivu kolem Pavola Töröka, přednosty kliniky Anesteziologie a intenzivní medicíny Východoslovenského ústavu srdečních a cévních nemocí.

To je ostatně doporučení také lékařů z aliance Front line Covid-19 Critical Care (FLCCC), což je americká skupina odborníků v boji proti koronaviru.

I v České republice se situace kolem Ivermektinu mění. Koncem minulého týdne  Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) uznal, že je lék Ivermektin relativně bezpečný. 

Zda tedy Ivermektin brát, nebo ne, bude na rozhodnutí ošetřujícího lékaře ve spolupráci s pacientem. Zakázáno to není a lék u nás už k dispozici je. Lékaři ovšem důrazně varují před tím, aby lék užívali pacienti bez vědomí lékaře, anebo si pro vlastní potřebu pořizovali variantu Ivermektinu určenou pro zvířata. V takovém případě potenciálně hrozí závažné poškození zdraví. 

Autor: Šárka Adámková