Medroxyprogesteron a estrogen – vše o zdraví

V ženském těle dominují dva hormony: progesteron a estrogen. Oba tyto hormony spolu kooperují a to i přesto, že mají v těle  opačnou funkci. To vše ovšem za předpokladu, že je jejich hladina v rovnováze.

Postupně s věkem ženy se mění i jejich množství, a to nejvíce v období před a během menopauzy. Žena ve věku od 35 do 50 let ztrácí 75% produkci progesteronu, přičemž estrogenu pouze o 35%.

  Mezi další fakory nabourávající tuto křehkou rovnováhu patří intoxikace syntetickými estrogeny, ale o tom si přečtete až dále v článku.

Estrogen a jeho funkce v ženském těle

Nejdříve si vysvětlíme, jakou roli mají tyto dva hormony v těle ženy. Estrogen je hormon, který má u žen za následek dozrávání pohlavních orgánů, plné tvary, boky a prsa, jelikož podporuje buněčné dělení, a akumulaci tuku. Estrogen také posiluje kosti a zajišťuje zdravou pleť.

Je produkován ve vaječnících, zajišťuje celý průběh menstruačního cyklu a taktéž připravuje dělohu na uhnízdění oplodněného vajíčka. Po oplodnění vajíčka ho tento hormon vyživuje.  Estrogen má také na svědomí výkyvy nálad, úzkosti, deprese a chronickou únavu.

Estrogen sice najdeme u obou pohlaví, ale u mužů je ho daleko méně a dominantní je testosteron.

Progesteron a jeho funkce v ženském těle

Naproti tomu hormon progesteron je produkován v tzv. žlutém tělísku ve vaječnících. Podporuje spalování tuků, odvádí vodu z tkání.

Pokud není vajíčko oplodněno, přestává se tvořit a nastane menstruace. Pokud vajíčko oplodněno je, tvoří se progesteron i placenta. Naopak progesteron podporuje psychickou odolnost a emoční stabilitu.

I z tohoto důvodu je důležité mít progesteron v rovnováze s estrogenem.

Hormonální nervonováha ↑estrogen ↓progesteron

Pokud tyto hormony nejsou v rovnováze nastává tzv. estrogenová dominance. Je to dáno vyšší hladinou estrogenu vůči nižší hladině progesteronu.

Estrogenová dominance má za následek řadu nepříznivých důsledků jako je zvýšené ukládání tukových zásob zejména v oblasti břicha a stehen, hypoglykémii, premenstruační syndrom, vypadávání vlasů, endometrióza, nepravidelný menstruační cyklus, časté změny nálad, snížené sexuální libido, osteoporóza, neplodnost a v neposlední řadě zvýšené riziko vytvoření děložního myomu.

Špatný životní styl může vést k estrogenové dominanci

Estrogenová dominance ovšem nevzniká jen po čtyřicátém roku věku v důsledku blížící se menopauzy, ale je ovlivněna rovněž několika dalšími faktory.

Faktory negativně ovlivňující rovnováhu estrogenu a progesteronu:

• Hormonální antikoncepce,
• Alkohol
• Příjem těžkých kovů
• Chronický stres
• Xenoestrogeny – Jsou zjednodušeně řečeno syntetické estrogeny. To jsou nám známé pesticidy (např.: potraviny: od masa až po zeleninu, pokud nepochází z bio produkce) nebo látky, které jsou obsaženy v kosmetických a úklidových produktech (parabeny, fenoxyethanol, triklosany, atd.). Také sem řadíme toxické látky uvolňující se z plastů jako bisfenol A (BPA). A nesmíme zapomenout ani na ftaláty vyskytující se v syntetických vůních a dalších kosmetických produktech, ale nejen v nich. Tyto látky se dokáží se do těla dostat i trans dermálně (tzn. přes pokožku) a váží se na naše estrogenní receptory. Xenoestrogeny mají napodobovat nám vlastní estrogen a jeho přijímáním je narušena přirozená biochemická aktivita. Mezi xenoestrogeny patří také mykoestrogeny, z nichž nejnebezpečnější je zearalenon. Tento mykotoxin, napadá některé zrna kukuřice nebo obilí a je nejvíce estrogenně aktivní.

Existují výjimky, které pomáhají: brukvovitá zelenina

Existují však látky zvané fytoestrogeny, které jsou obsaženy hlavně v brukvovité zelenině (brokolice), některých bylinách, lněném semínku. Tyto fytoestrogeny naopak pomáhají harmonizovat hormonální rovnováhu, jak už žen tak u mužů.

Pozor: Vyhněte se nefermentované sóji (v našich končinách převážná většina), která je v dnešní době především průmyslově zpracovaná potravina a bohužel většinou také geneticky modifikovaná. V neposlední řadě je plná antinutrientů a fytátů (blokují vstřebávání minerálů: vápník, hořčík, zinek atd.

i vitamínů), látek blokujících štítnou žlázu (goitrogeny) a především špatných fytoestrogenů mimifikujících skutečné estrogeny, to znamená se stejným účinkem jako syntetické estrogeny.

Mimo jiné sója obsahuje endokrinní disruptory, což je soubor chemických látek, které narušují některé fyziologické funkce endokrinního systému.

V období klimakteria, kdy hladina estrogenu klesá mnohonásobně pomaleji než progesteron se objevují nepříjemné příznaky jako jsou návaly horka, změny nálad, únava, zadržování vody, migréna aj. Pokles těchto hormonů se medicínsky řeší takzvanou hormonálně substituční terapií. Příjem fytoestrogenů ve stravě je jakési alternativní řešení hormonálně substituční terapie.

Jedním z důležitých fytoestrogenů je indol-3-karbinol (mimojiné obsažen v BrainMax Testamento), který se nachází v brukvovité zelenině, zejména v brokolici. Tento fytoestrogen pomáhá kontrolovat hladinu estrogenu a zajišťuje, aby nedošlo k jeho zvýšení, nebo naopak významnému snížení.

Tím může snižovat riziko rakoviny prsu a u mužů rakoviny prostaty. Mimo jiné indoly vykazují i antivirové účinky. Bojují s buňkami napadenými lidským papilomavirem (HPV), který způsobuje rakovinu děložního čípku.

Doporučení: Konzumujte pravidelně brokolici nejlépe z bio zemědělské produkce anebo vyzkoušejte BrainMax Testamento, NOW Indole-3-Carbinol či BrainMax 3.0 Anabolic Dagger.

Jak žít v hormonální rovnováze

Veronika Halusková, Jiří Votava

Jaký vliv mají fytoestrogeny na naše zdraví

Fytoestrogeny přirozeně obsažené v potravinách rostlinného původu

Kolem fytoestrogenů v potravinách bývají hodně bouřlivé diskuze. Někdo je neřeší nebo v nich vidí benefity, jiní se jim vyhýbají a potraviny, které je obsahují, tak raději vůbec nekonzumují. Nicméně toto je problematika, která rozhodně není černobílá a je trochu náročnější ji správně pochopit.

V následujícím článku se budeme zabývat fytoestrogeny přirozeně se vyskytujícími v potravinách a jejich vlivem na člověka.

Jedná se o složité látky, které se běžně vyskytují v přírodě a jejich forma není stálá – to znamená, že se mohou při trávení, fermentaci a vstřebávání změnit na jiné chemické sloučeniny, které můžou mít nevýznamný, nebo naopak silnější účinek na organismus.

Velmi důležitá je terminologie. Takže si pojďme vysvětlit, co je co.

ESTRADIOL – nejvýznamnější ženský pohlavní hormon ze skupiny estrogenů. Estrogeny jsou ženské steroidní hormony (dle chemické struktury). Vzniká v Gráfových folikulech vaječníků.

Působení estrogenů v cílových orgánech je stimulace a růst – především nárůst děložní sliznice v první fázi menstruačního cyklu, a mají za následek také spuštění ovulace. Jejich působení se projevuje i na prsní žláze.

Během těhotenství dochází k postupnému zvyšování koncentrace estradiolu.

FYTOESTROGENY – přirozeně se vyskytující látky rostlinného původu, které mají podobný účinek jako estradiol. I když nemají chemickou strukturu steroidů, tak přesto mají schopnost aktivovat estrogenní receptory. Jejich vliv na estrogenních receptorech je ale mnohem slabší než v případě přirozeného estradiolu.

V rostlinách je jejich funkcí ochrana před mikroorganismy a živočišnými škůdci. Vyskytují se v mnoha druzích rostlin (jetel, hrách, fazole, vojtěška, obiloviny, jablka, třešně, kokosové ořechy, arašídy, mrkev, petržel, brambory, česnek aj.), nejvyšší koncentrace se objevují v sóji.

 Fytoestrogeny jsou často dobrými antioxidanty a protizánětlivými činidly (zvláště genistein a resveratrol).

Chemicky se fytoestrogeny dělí na několik skupin:

• Izoflavony
• Prenylované flavonoidy
• Kumestany
• Lignany
• Stilbeny

Izoflavony

Izoflavony se vyskytují převážně v luštěninách, významným zdrojem je sója. Dále je můžeme najít v semenech máku, slunečnice, v pícninách (jetel), amarantu, moruších, červeném rybízu či v žitě.

Známých je přes 1000 izoflavonů, ale nejdůležitějšími izoflavony jsou daidzein, genistein a formonetin. Izoflavony jsou přímo i nepřímo zodpovědné za snižování cholesterolu v krvi, zmírňují menopauzální symptomy u žen.

Jsou i výzkumy, které prokázaly u žen po menopauze inhibici ztráty kostní hmoty a naopak lepší ukládání vápníku do kostí při konzumaci izoflavonů.

Je to z toho důvodu, že estrogeny zvyšují syntézu vitamínu D–kalcitriolu a přímo, nezávisle na vitaminu D ovlivňují vstřebávání kalcia ve střevě. (Ženám po menopauze přirozeně ubývá kostní hmota, právě kvůli poklesu estrogenu.) Izoflavony vykazují také určitou protikarcinogenní aktivitu.

Jak už bylo zmíněno, nejvýznamnější obsah izoflavonů má sója. Dva základní izoflavony sójových bobů jsou genistein a daidzein. Pro představu syrové, sušené sójové boby obsahují 2 až 4 mg izoflavonů na gram.

Většina tradičních sójových výrobků jako je sójové mléko, tempeh a miso jsou bohatými zdroji izoflavonů, kterých dodávají v jedné porci 30 až 40 mg. Pouze dva sójové výrobky izoflavony neobsahují, a to sójová omáčka a sójový olej.

Sójové proteinové koncentráty v závislosti na způsobu zpracování buď obsahují nutričně významné množství izoflavonů, nebo je neobsahují prakticky vůbec. Bohaté na izoflavony jsou naopak texturovaný sójový protein a sójová mouka.

Obsah izoflavonů ve vybraných potravinách:

produkt	Genistein (mg/100 g)	Daidzein (mg/100 g)	Celkové izoflavony (mg/100 g)
Sójové kojenecké mléko	13,5	6,32	26,3
Syrové zelené sójové boby	22,6	20,3	48,9
Miso	23,2	16,4	41,5
Silken tofu	8,4	9,2	18
Běžné tofu	13	9	23
Texturovaná sójová mouka	89,4	67,7	172,6
Sójový protein (sójový izolát)	57	31	91
Červený jetel	10	11	21
Celozrnný chléb	0,2	0,2	0,4
Zelený čaj	0,02	0,01	0,02
Syrová brokolice	0,00	0,04	0,25

Hodnoty izoflavonů (a obecně fytoestrogenů) v potravinách se mění s ohledem na období (v jakých podmínkách surovina vyrostla, odrůda, půda, …) či značku potravin (mírně odlišný způsob zpracování).

Prenylované flavonoidy

Prenylované deriváty vznikají prenylací izoflavonů nebo flavonoidů.

Prenylované izoflavony se nacházejí v luštěninách, prenylované flavonoidy pak ve zralých samičích šišticích chmele a dostávají se tak do piva.

Estrogenně nejúčinnější jsou prenylnaringeniny, které vznikají až po konzumaci piva činností střevní mikroflóry nebo jater. Nejvýznamnější prenylovaná sloučenina v pivu, xantohumol, estrogenní účinky nemá.

Kumestany, lignany, stilbeny

Kumestany, z nichž nejvýznamnější je kumestrol, vznikají v rostlinách z izoflavonů jako reakce rostliny na stres. Nejvyšší koncentrace jsou v klíčících semenech. Jedná se o látky, které jsou typické pro luštěniny a pícniny (vojtěška, jetel).

Lignany patří mezi složité dimerní fenolické sloučeniny. Ve formě glykosidů se nacházejí hlavně v semenech – v sezamovém a lněném, v celozrnných cereálních výrobcích, rýži, luštěninách, ořeších, ovoci a zelenině.

Nejznámější ze skupiny stilbenů je resveratrol, který je obsažen ve slupkách červené vinné révy. Najdeme ho tedy ve víně či rozinkách. V bílé vinné révě není zastoupen v takovém obsahu.

Sója

Sója obsahuje velmi kvalitní bílkovinu s velmi dobrým složením aminokyselin. Také obsahuje tuk, kde je mimo jiné zastoupen třeba lecitin, který má pozitivní vliv na lidský mozek. Nicméně její součástí je i celá řada antinutričních látek, mezi které se řadí právě i fytoestrogeny.

Rostlina si antinutriční látky vytvořila sama během evoluce a mají sloužit k odpuzení parazitů, konzumentů a mikrobů. Zkoušeli jste už někdy pozřít zralý syrový sójový bob? Je dost tvrdý a hořký. Dokonce vám začne i lehce pěnit na jazyku (za to můžou saponiny).

Při konzumaci syrové sóji se mohou dostavit zdravotní obtíže, proto je nutná její úprava a snížení množství antinutričních látek.

Toho se dosáhne několika různými způsoby, popřípadě jejich kombinací: máčením ve vodě, tepelnou úpravou (vaření), extruzí (vysoká teplota, ale poměrně krátký čas), či fermentací.

V asijských zemích se sója konzumuje již po staletí a mají mnohem nižší výskyt kardiovaskulárních onemocnění, nepříznivých projevů menopauzy, osteoporózy, rakoviny prsu, diabetu a obezity, než je tomu u západní populace. Toto vedlo ke vzniku tvrzení, že konzumace sójových produktů snižuje rizika těchto onemocnění.

Značná pozornost se přikládá právě fytoestrogenům a vědecké studie se zabývají jejich vlivem na zvířata a člověka. Vstřebávání a následný vliv na organismus do značné míry ovlivňuje i střevní mikroflóra. Jsou patrně rozdíly v případě vegetariánů, kteří umí lépe metabolizovat izoflavony a lépe využít jejich benefity.

Nicméně fytoestrogeny – zejména izoflavony – svými chemickými vlastnostmi odpovídají charakteristice sloučenin, které způsobují změny endokrinního systému – narušení tvorby mateřského mléka a krmení mláďat, načasování puberty, schopnost produkovat životaschopné potomstvo, předčasné reprodukční stárnutí či specifické sexuální chování. U skupin zvířat (savců), které byly dlouhodobě krmeny stravou bohatou na fytoestrogeny, docházelo k některým výše popsaným jevům.

Náhražka mateřského mléka na bázi sóji

Sójové kojenecké mléko bylo vyvinuto pro kojence s alergií na mléko. Nicméně mnoho rodičů k tomuto mléku sahá často z preventivních důvodů nebo kvůli veganskému životnímu stylu. Odhaduje se, že v USA je takto krmeno asi 25% dětí. Tyto umělá mléka na bázi sóji se často vyrábí ze sójového izolátu, který obsahuje až 90% sójového proteinu.

Izoflavony mohou přecházet z už matky na plod skrz placentu. Hodnoty, které byly zjištěny v pupečníkové krvi a plodové vodě se rovnaly hodnotám, které byly zjištěny v krvi matky. Tyto hodnoty ale jsou podstatně nižší, že u dětí, které jsou krmeny výhradně sójovým mlékem.

Původně se vědci domnívali, že trávicí trakt malých dětí není dostatečně vyvinutý na to, aby byl schopen izoflavony absorbovat, nicméně se objevily další studie, které dokazují, že kojenci do 4 týdnů mohou strávit, absorbovat a vylučovat izoflavony stejně jako dospělý. Hodnoty izoflavonů v krvi jsou navíc řádově vyšší u kojenců, než u dospělých.

Tito kojenci měli hodnoty fytoestrogenů až 22 000 krát vyšší než hladiny vlastních estrogenů, až 100 krát vyšší než hladiny estradiolu u těhotných žen a 3000 krát vyšší než hladiny estradiolu v době ovulace. Při studii v USA bylo zjištěno, že hodnoty izoflavonů v krvi u běžně kojených dětí byly 4,7 ng/ml.

U dětí krmených umělým mlékem na bázi sóji byly hodnoty, které se blížily až k 1000 ng/ml.

Len

Len je bohatým zdrojem lignanů.

Z liganů, které jsou obsaženy ve lnu je nejvýznamnější  sekoisolariciresinol diglykosid (SDG), který je ve střevech pomocí střevní mikroflóry metabolizován na enterodiol a enterolakton, které jsou buď vyloučeny stolicí, nebo se vstřebají do krevního oběhu. Obsah SDG se pohybuje v rozmezí od 11,7 do 24,1 mg/g v odtučněné lněné mouce a od 6,1 až 13,3 mg/g v rozemletém lnu.

Studie prokázaly, že SDG dokáže zachytit volné radikály a chová se jako silný antioxidant a má evidentně protinádorovou aktivitu. Bylo také zjištěno, že hrají důležitou roli při snižování cholesterolu, hypertenze, diabetu a arteosklerózy. Chování lignanů závisí na hladinách estrogenového hormonu.

Při normálních hladinách estrogenu v krvi vykazuje antagonistickou aktivitu, ale v postmenopauzální fázi, kdy je hladina estrogenu nízká, tak působí jako slabý estrogen. Svou slabou estrogenní aktivitou dokáže působit proti vzniku nádorů u typů rakoviny, která je spojená s hormonální aktivitou.

Význam fytoestrogenů ve výživě člověka

Jsou studie, které prokazují, že konzumace fytoestrogenů v přiměřených dávkách je pro člověka prospěšná.  Fytoestrogeny pomáhají snižovat cholesterol v krvi, působí příznivě proti diabetu, arteoskleróze, a hypertenzi.

U žen po menopauze nahrazují fytoestrogeny chybějící estradiol a v přiměřených dávkách vedou ke snížení rizika kardiovaskulárních chorob a osteoporózy. Zkoumá se jejich vliv na protinádorové působení a je prokázána spojitost, že konzumaci fytoestrogenů se snižuje riziko karcinomu prsu a prostaty.

Nesmíme ale zapomínat i na benefity, které nám přináší konzumace samotných potravin, které fytoestrogeny obsahují. Bývají totiž zdrojem kvalitních bílkoviny a tuků, vlákniny, minerálních látek a vitamínů.

Toxické účinky fytoestrogenů

Jak už bylo zmíněno, účinky fytoestrogenů na organismus se liší podle toho, zda se jedná o muže či ženy a zda jsou ženy v reprodukčním období, nebo již po menopauze.

Obecně dochází po konzumaci vysokých dávek u plodných žen k hypertrofii dělohy, mléčné žlázy, u mužů k feminizaci. Tyto změny jsou obvykle reverzibilní a mizí několik týdnů po přechodu na dietu, která neobsahuje  fytoestrogeny.

Stejně jako u jiných látek jako je alkohol nebo kofein existuje i u fytoestrogenů mnoho výhod a nevýhod. Spotřebitelé by si měli být vědomi, že především sója a len obsahují sloučeniny narušující endokrinní systém. Pro běžného spotřebitele není nutná nějaká panika, stejně tak jako si nelze myslet, že konzumace sójových nebo lněných výrobků vyléčí všechny vaše neduhy.

Nicméně ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět, by měly sójové potraviny a len konzumovat s opatrností a uvědomit si, že to nemusí být nejlepší volba pro jejich děti.

Byla provedena celá řada studií na zvířatech, kdy potomci, kteří byli vystaveni vysokým hladinám fytoestrogenů vykazovali v dospělosti nějaké defekty, ať už metabolické nebo defekty spojené s endokrinním systémem.

Naopak pro starší jedince, zejména ty, které trápí vysoký cholesterol, může být konzumace sójových výrobků přínosná – mezi benefity patří třeba zlepšení zdraví kostí, zlepšení stavu kardiovaskulárního systému či snížení rizika karcinogeneze. Je klíčová umírněnost konzumace těchto výrobků a především začlenění skutečných potravin namísto doplňků stravy či potravin s přidaným sójovým proteinem.

Autoři: Mgr. Ing. Magdaléna Navrátilová, Mgr. Eva Hájková, MPH, MBA

Zdroje:

Flaxseed—a potential functional food source, Kajla, P., Sharma, A., Sood, D.S., J.Food Sci Technol. 2015 Apr; 52(4): 1857–1871.

Fytoestrogeny v potravě a jejich ztah ke vzniku rakoviny prsu a pohlavních orgánů, Petra Čapková (2012)

DIVINA – souhrnné informace

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Bílé tablety:

Modré tablety:

• Estradioli valeras 2 mg
• Estradioli valeras 2 mg
• Medroxyprogesteroni acetas 10 mg
• Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

1. Tableta
2. Bílé tablety: bílé kulaté ploché konvexní tablety, na jedné straně vyražený kód D
3. Modré tablety: modré kulaté ploché tablety se zkosenými hranami

• Hormonální substituční terapie (HRT) při symptomech z nedostatku estrogenů u postmenopau­zálních žen.
• Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopau­zálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují, nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy (viz bod 4.4)
• Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

Divina je dvoufázový, kombinovaný, estrogen-progesteronový přípravek, obsahující 21 tablet. Dávkování se řídí kalendářními dny, vyznačenými na obalu, dávka je jedna tableta denně perorálně v 28-denních cyklech včetně 7-denní pauzy bez užívání tablet na konci cyklu.

Jedna bílá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu se užívá prvních 11 dnů cyklu. Dalších 10 dnů cyklu se denně užívá jedna modrá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu a 10 mg medroxyprogesteron acetátu. Poté následuje 7-denní pauza bez užívání tablet, ve které obvykle dochází ke krvácení.

Postmenopauzální pacientky mohou zahájit užívání přípravku okamžitě. Perimenopauzální pacientky, u kterých se krvácení dosud vyskytuje, začnou užívat první tabletu 5. den cyklu.

U žen, které neužívají HRT anebo přecházejí z jiné kombinované HRT, se může začít s užíváním Diviny v libovolný den.

Pacientky přecházející z cyklické nebo sekvenční HRT by měly začít s užíváním Diviny následující den po ukončení předchozího cyklu, sestávajícího z 28 dnů.

Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit. Opakované vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.

Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz bod 4.4).

• ♦ Existující, prodělaný nádor prsu nebo podezření na něj
• ♦ Existující estrogen dependentní maligní tumor (např. nádor endometria) nebo podezření na něj
• ♦ Nediagnostikované děložní krvácení
• ♦ Neléčená hyperplazie endometria
• ♦ Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)
• ♦ Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)
• ♦ Současné nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)
• ♦ Akutní onemocnění jater nebo probíhající onemocnění jater až do doby, než se jaterní testy normalizují
• ♦ Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku
• ♦ Porfýre

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by HRT měla být použita pouze v případě, kdy symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by se měla alespoň jednou ročně důkladně zhodnotit rizika a prospěch léčby a v užívání HRT by se mělo pokračovat pouze dokud její prospěch převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Zdravotní prohlídka/sle­dování

Před zahájením nebo opětovným zavedením léčby HRT by měla být probrána celková osobní a rodinná anamnéza.

Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT.

V průběhu léčby by měla následovat další pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a povaha se přizpůsobí individuálním potřebám pacientek.

Ženy by měly vědět, o jakých změnách v prsou by měly informovat své lékaře nebo zdravotní sestry (viz níže Nádorové onemocnění prsu). Na základě individuálních klinických potřeb by se mělo provést vyšetření, včetně mamografie, v souladu se současnou monitorovací praxí.

Stavy, vyžadující kontrolu

Pacientky, u nichž se následující onemocnění vyskytují, objevila se dříve anebo se zhoršila v době těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pečlivě monitorovány. V průběhu léčby Divinou se mohou zhoršit nebo recidivovat tyto stavy:

• Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometriosa
• Rizikové faktory tromboembolického onemocnění (viz níže)
• Rizikové faktory estrogen dependentních tumorů např. 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu
• Hypertenze
• Poškozené jaterní funkce (např. jaterní adenom)
• Diabetes mellitus s nebo bez zasažení cév
• Cholelitiáza
• Migréna nebo (závažná) bolest hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• Anamnéza hyperplazie endometria (viz níže)
• Epilepsie
• Astma
• Otosklerosa
• Hereditární angioedém

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Léčba by měla být přerušena v případě zjištění kontraindikace a také v následujících případech:

• Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí
• Závažné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

• U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
• Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
• V průběhu počátečních měsíců léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

1. Nádorové onemocnění prsu
2. Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
3. Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

• Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women's Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

•  – V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

• Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.
• HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
• Karcinom ovarií
• Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen.

Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3–3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

• Pacientky s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/po­porodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.
• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

• Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

1. Samotný estrogen
2. Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
3. Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Jiné stavy

• Estrogeny mohou způsobit zadržování tekutin a tudíž pacientky se srdeční vadou nebo s dysfunkcí ledvin by měly být pravidelně monitorovány. Také pacientky s pokročilým selháváním ledvin by měly být důkladně monitorovány.
• Ženy s předchozí hypertriglyce­ridémií by měly být důkladně monitorovány v průběhu léčby HRT, protože v souvislosti s estrogenovou terapií byly za těchto podmínek zaznamenány ojedinělé případy rozsáhlého nárůstu plasma triglyceridů, vedoucí k pankreatitidě.
• Estrogeny zvyšují koncentraci TBG (thyroid binding globulin) vedoucí ke zvýšené cirkulaci
• Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici slunečnímu nebo obecně ultrafialovému záření.
• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměly užívat.

Metabolismus estrogenů a progesteronů se může zvyšovat současným užíváním látek známých jako induktory jaterních mikrozomálních enzymů, zvláště cytochromu P450, jimiž jsou antikonvulsiva (např. fenobarbital, fenytoin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, naopak projevují své indukční schopnosti, pokud jsou užívány současně se steroidy. Bylinné preparáty obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progesteronů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám v profilu děložního krvácení.

Těhotenství

Divina se neindikuje v průběhu těhotenství. Pokud v průběhu léčby Divinou dojde k otěhotnění, musí být léčba okamžitě přerušena. Pro Divinu nejsou k dispozici žádná klinická data o rizikovém těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Potenciální rizika pro lidi nejsou známa.

• Z výsledků většiny epidemiologických studií zahrnujících neúmyslné vystavení plodu kombinaci estrogenu a progesteronu nevyplývají teratogenní, ani fetotoxické účinky.
• Kojení
• Divina se neindikuje v průběhu kojení.

Divina nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Celkové procento léčených pacientek, u kterých se předpokládá výskyt nežádoucích účinků je 15–20%. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby. U více než 10% pacientek zahrnutých do klinických studií se vyskytují bolesti hlavy a citlivost prsou.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou HRT jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:

Třída orgánových systémů

Časté (>1/100, 1/1 000; 1/10 000;