Papilomavirus lidský (typ 6, 11, 16, 18) – vše o zdraví

Lidský papilomavirus, neboli HPV, je běžně se vyskytující virus. Je známo 130 typů HPV. Většina z nich je neškodná, infekce odezní bez příznaků.

Pohlavním stykem se šíří pouze 40 typů HPV. Podle rizikovosti je dělíme na nízce rizikové (low risk HPV, lrHPV) a vysoce rizikové (high risk HPV, hrHPV). Nízkorizikové, nekancerogenní typy HPV mohou způsobovat vznik benigních změn čípku (abnormální, nikoli rakovinové změny) a genitálních bradavic.

Infekce HPV s vysokým rizikem vyvolává změny buněk epitelu, např. povrchu děložního čípku, které mohou vést až ke vzniku rakoviny.

HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 a 82

HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108

• Které typy viru HPV vyšetřujeme?
• Vysoce rizikové typy: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70, 73, 82
• Nízce rizikové typy: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44

Za téměř 100% všech nádorů děložního čípku je zodpovědná infekce lidským papilomavirem (HPV). Tato pohlavně přenosná infekce je velmi rozšířená.

Nejčastěji jsou infikovány ženy ve věku 20–25 let (téměř 50%) a ve věku 45-50 let. Až 80% žen a mužů je během svého života nakažena HPV, většina se HPV nakazí krátce po začátku svého sexuálního života. Ve většině případů je HPV infekce během 12-18 měsíců eliminována imunitním systémem.

HPV infekce je pohlavně přenosné onemocnění. K přenosu infekce dochází nejčastěji během vaginálního,análního či orálního sexu. K jejímu přenosu však stačí kontakt kůže nakaženého partnera v genitální oblasti. Pouze podání ruky však k přenosu infekce nestačí.

Ke vzájemnému kontaktu pokožky sexuálních partnerů dochází i mimo oblast chráněnou kondomem, který v tomto případě není dostatečně účinnou ochranou. Existuje i možnost přenosu HPV z matky na dítě během porodu.

Vakcíny jsou pouze profylaktické (preventivní), nemají žádné léčebné účinky a neovlivní již probíhající HPV infekci. Proto je nejvhodnější podávat vakcínu ženám před začátkem jejich sexuálního života. Očkování je velmi přínosné i pro již sexuálně aktivní ženy, riziko nové HPV nákazy přetrvává celý život.

Účinnost vakcíny je u sexuálně aktivních žen stejná, jako u neaktivních. Dlouhodobá HPV infekce získaná před ukončením očkování účinnost výrazně snižuje. Nicméně i pro HPV pozitivní ženy či ženy, které již HPV infekci prodělaly, muže být vakcína přínosná.

Většina HPV infekcí je pouze přechodná a vede ke tvorbě velmi malého množství ochranných protilátek, bez očkování je tedy možný vznik přednádorových změn v důsledku opětovné infekce stejným typem HPV.

Velmi účinným ochranným prostředkem proti řadě pohlavně přenosných onemocnění je kondom, který však může u HPV infekce selhat. 

Jeho pravidelné používání snižuje riziko infekce, ale zcela ho neeliminuje. K přenosu HPV infekce dochází při kožním kontaktu, k němuž při pohlavním styku dochází i mimo oblast chráněnou kondomem.

K HPV infekci nemusí dojít pouze pohlavním stykem, tato infekce se přenáší i orálním sexem.

Nejlepší možnou strategií ochrany proti HPV infekci je očkování proti HPV, střídmý sexuální život a dodržování základních hygienických návyků.

U mužů způsobuje genitální HPV infekce rakovinu konečníku, penisu a pohlavní bradavice.

Nejvíce mužů infikovaných HPV patří do věkové skupiny 30-34 let, ale už ve věku 18-19 let byla HPV infekce prokázána u téměř 20 % případů. HPV ovlivňuje mužskou plodnost.

Spermie HPV pozitivních mužů mívají značně sníženou pohyblivost, což může vést ke snížené plodnosti. HPV pozitivní muži nejsou rizikem pouze pro své sexuální partnerky, ale i pro jejich budoucí děti.

HPV pozitivita rodičů a následně i plodu zvyšuje riziko spontánního potratu. Možná rizika spojená se zdravím HPV pozitivního dítěte nejsou dosud objasněna. Muži se před HPV infekci mohou chránit stejně jako ženy očkováním, sexuální zdrženlivostí a dodržováním základních hygienických zvyklostí.

Víc než 80 % populace prodělá minimálně jednou za život infekci HPV.

Očkování proti HPV z pohledu virologa

Původcem karcinomu děložního hrdla (KDH)jsou určité typy lidských papilomavirů (HPV). Preventivní HPV vakcíny mají zabránit vstupu vakcinálních typů HPV do vnímavých buněk,a tak znemožnit rozvoj KDH vyvolaného těmito typy. Vakcíny by mohly snížit incidenci malignit v dalších anatomických lokalitách,kauzálně spojených se stejnými typy HPV.

Klíčová slova

HPV vakcíny *karcinom děložního hrdla

Karcinom děložního hrdla (KDH)je závažný zdravotnický problém nejen v rozvojových zemích,ale i v zemích se zdravotní péčí na vysoké úrovni. Na celém světě každý rok onemocní KDH téměř 500 000 žen a na jeho následky zemře více než 270 000 žen.

Přestože více než 80 %případů připadá na rozvojový svět, v Evropě zemře na KDH ročně asi 15 000 žen,v České republice více než 400. Situace je o to horší,že nemoc postihuje ženy v produktivním věku a její výskyt v mladších věkových skupinách roste.

Navzdory vysoké úrovni onkologické péče ve vyspělých částech světa se poměr mezi incidencí a mortalitou mezi rozvojovými a rozvinutými zeměmi světa příliš neliší (57 vs.48 %).

Od okamžiku,kdy epidemiologické studie v polovině minulého století ukázaly,že KDH má infekční charakter a nejspíš bude následkem infekce nějakým sexuálně přenosným agens, se týmy vědců na celém světě snažily původce KDH nalézt. Intenzívní výzkum posledních 30 let prokázal nade vší pochybnost,že hledaným patogenem je určitá skupina lidských papilomavirů (HPV).

Klinické projevy infekce HPV -genitální bradavice -jsou známy již od dob Hippokratových,tj.400 let před začátkem letopočtu. V té době byly genitální bradavice spojovány s „nepřirozeným“ sexuálním chováním,neboť se vyskytovaly u homosexuálních mužů v okolí anu.

Co se týče kožních bradavic,tři morfologicky odlišné typy popsal Celsus před začátkem našeho letopočtu ve starém Římě.

Papilomaviry

Papilomaviry (PV)byly až do osmdesátých let minulého století považovány za víceméně neškodné patogeny,zodpovědné za vznik různých benigních lézí člověka. Jejich extenzívní výzkum byl odstartován nálezem genetické informace dvou nových typů HPV (typu 16 a 18)v buňkách KDH počátkem 80.let minulého století.

Papilomaviry jsou malé neobalené viry,od roku 2000 řazené do samostatné čeledi Papillomaviridae.

Uvnitř kapsidy tvořené dvěma obalovými proteiny L1 a L2 je uložena dvouvláknová kovalentně uzavřená molekula DNA o velikosti asi 8 kB,která na jednom vlákně nese genetickou informaci pro až 6 časných (E, early)proteinů,které nejsou součástí virionu,a dva již zmíněné obalové (L,late)proteiny.

Kromě těchto dvou oblastí kódujících virově specifické proteiny je součástí DNA ještě oblast nekódující (LCR,long control region),kde jsou uložena vazebná místa nezbytná pro replikaci viru a sekvence,které interagují s buněčnými proteiny.

PV infikují většinu vyšších obratlovců,ale mezi jednotlivými druhy jsou nepřenosné. Kromě druhové specifity jsou PV také tkáňově specifické;infikují výhradně epiteliální buňky,a to buď kožní, nebo slizniční epitel.

Podle schopnosti vyvolat maligní zvrat je dále dělíme na vysokorizikové (onkogenní,high-risk,HR)a nízkorizikové (low-risk,LR)typy. Jednotlivé typy jsou definovány na základě podobnosti sekvence genomu. Liší se od sebe více než deseti procenty sekvence genu hlavního obalového proteinu L1.

V současné době je známo více než 300 typů,z nichž asi 120 infikuje člověka a jejich počet není jistě konečný.

Infekční cyklus papilomavirů I

nfekční cyklus PV je těsně svázán s diferenciací cílové buňky. Pro infekci jsou vnímavé pouze bazální nediferencované epiteliální buňky,do kterých virus vstupuje přes mikroskopická poranění.

K infekci jsou zvláště citlivá místa přechodu mezi cylindrickým a stratifikovaným dlaždicovým epitelem transformační zóny děložního hrdla a dalších anatomických lokalit -anu a epiglotis.

Na rozdíl od neinfikovaného epitelu se infikované bazální buňky dělí a vertikálně expandují zároveň s virovou DNA díky produkci virově specifických proteinů E1,E2,E6 a E7.

Počet kopií PV DNA ve formě epizomů je v této fázi životního cyklu viru poměrně nízký -asi 100 kopií/buňku.

Ve vyšších vrstvách epitelu,když se buňka přestane dělit a začne se diferencovat,se amplifikuje virový genom až na tisíce kopií na buňku,produkují se další časné virově specifické proteiny,s postupem diferenciace začnou vznikat obalové proteiny a teprve v terminálně diferencovaných keratinocytech se tvoří infekční virové částice. Ty se poté uvolňují z odumírajících buněk na povrchu epiteliálních tkání.

Celý infekční cyklus v podstatě napomáhá PV uniknout imunologickému dozoru hostitele.

V bazálních nediferencovaných buňkách se tvoří pouze velice nízké množství virových proteinů – předpokládá se,že taková množství nejsou s to vyvolat imunitní odpověď,ale mohou spíše vést k toleranci.

Infekce je lokální,bez virémie,a není doprovázena zánětem -infikované keratinocyty prozánětlivé cytokiny nesekretují.

Virové potomstvo infikované buňky nedestruuje,viriony se uvolňují z buněk,které jsou naprogramovány k buněčné smrti bez ohledu na přítomnou infekci,kontakt virionů s imunitními buňkami je značně omezen.

To vše oddaluje navození účinných obranných mechanismů hostitele.

Stimulace buněčné odpovědi schopné vyčistit infekci nejspíš závisí na kros-primingu dendritických buněk virově specifickými antigeny na povrchu infikovaných keratinocytů.

Inkubační doba od infekce ke vzniku lézí je značně proměnlivá, od týdnů po měsíce,stejně jako doba mezi infekcí a navozením specifické imunitní reakce zprostředkované buňkami.

Specifická buněčná imunita proti PV,eventuálně lézím vyvolaným infekcí PV,se objeví v době od 3 měsíců do jednoho roku od infekce.

Tento typ imunitních reakcí je nejdůležitější pro vyčištění HPV infekce a eliminaci pozměněných buněk.

U pacientů po transplantacích nebo osob infikovaných HIV,u kterých je buněčná imunita ochromena,nacházíme zvýšenou frekvenci jak perzistujících infekcí,tak klinických projevů infekce. Protilátková odpověď proti kapsidovému proteinu L1,kterou nelze detekovat u všech infikovaných,vzniká v časovém horizontu 8-16 měsíců po infekci,nejpozději v případě infekce HR typy HPV.

Epidemiologie

Genitální trakt člověka infikuje asi 40 typů HPV,z nichž 15 řadíme mezi onkogenní (HR)typy,které detekujeme v buňkách KDH,3 mezi typy potenciálně onkogenní a zbylé do skupiny nízkorizikových typů (Tab.1).

Genitální HPV jsou nejčastěji sexuálně přenosnými agens -v průběhu života se s nimi setká až 80 %sexuálně aktivních žen a mužů.

(1)Jejich infekční potenciál je srovnatelný s bakteriálními patogeny,další viry se stejným způsobem přenosu (HSV,HIV)jsou mnohem méně infekční.

Prevalence infekce HPV je věkově závislá,vrcholu dosahuje záhy po započetí sexuálního života (mezi 16.a 23.rokem věku; 15-40 %),poté klesá a po 35.roce věku je infikováno 5-10 % žen.

Většina HPV infekcí mladých žen je však klinicky inaparentní,lze ji zjistit pouze molekulárně-biologickými metodami a infikovaný organismus se virů zbaví bez jakéhokoliv zásahu. Do jednoho roku se vyčistí až 70 %,do dvou let pak až 90 %infekcí.

U žen starších má HPV infekce tendenci přetrvávat delší dobu s rizikem vzniku klinicky patrných lézí.

Klinické projevy HPV infekce

Genitální bradavice jsou klinickým projevem infekce nízkorizikovými typy HPV. Stejné typy mohou rovněž způsobovat vznik abnormálních nálezů a lehkých skvamózních intraepiteliálních lézí (low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)na děložním hrdle. Do skupiny LSIL jsou řazeny dle starší nomenklatury nálezy CIN1 (cervikální intraepiteliální léze 1.stupně)a méně závažné nálezy CIN2.

LSIL stejně jako genitální bradavice jsou obrazem produktivní infekce HPV;proliferující buňky dosahují maximálně dolní jedné třetiny vrstvy epitelu,v horních vrstvách nacházíme buňky v různém stadiu diferenciace a z povrchu se pak uvolňují infekční virové částice. V LSIL je zastoupeno široké spektrum HPV včetně HR typů,po určité době velká část těchto nálezů spontánně regreduje a virus buď zcela vymizí,nebo se virová DNA pouze omezeně replikuje v buňkách bazálních.(2)

Těžké skvamózní intraepiteliální léze (high-grade squamous intraepithelial lesion;HSIL),kam podle starší nomenklatury řadíme závažnější nálezy CIN2 a CIN3,jsou považovány za pravý prekurzor KDH.

Takové léze jsou charakterizovány perzistující proliferací nezralých keratinocytů ve vyšších epiteliálních vrstvách,v CIN3 lézích se nediferencované keratinocyty nacházejí až na povrchu epitelu a jsou obrazem abortivní HPV infekce, kdy se již netvoří obalové proteiny ani virové částice.

Těžké léze regredují pouze výjimečně a bez adekvátního ošetření mohou přejít v KDH.

Vznik KDH je proces dlouhodobý,je pro něj nezbytná přetrvávající přítomnost HR HPV a bývá doprovázen integrací virové DNA do genomu hostitelské buňky.

Nejzávažnějším důsledkem integrace HPV DNA je deregulace exprese genů E6 a E7 v důsledku přerušení genu pro regulační virový protein E2,který při produktivní infekci ukončí produkci E7,a tím proliferační fázi buňky.

Další konsekvencí je interakce virových onkoproteinů E6 a E7 s buněčnými antionkoproteiny a stálá stimulace přechodu buňky do S-fáze buněčného cyklu.

V buňce se hromadí další genetické změny,které mohou vznikat náhodně nebo působením dalších faktorů,příkladně chemických karcinogenů,obsažených například v tabákovém kouři.

Buňka není schopna toto poškození vlastní DNA účinně opravit a v konečném důsledku vzniká buňka nádorová.(2)

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Prevence karcinomu hrdla děložního

Protože jsou známa patologická stadia,která vzniku KDH předcházejí,bylo by možné tomuto závažnému onemocnění předcházet. Od 50.

let minulého století je v lékařské praxi používán cytologický screening,morfologická metoda,která ve stěru z děložního hrdla objeví pozměněné buňky.

Zavedení cytologie do široké praxe sice snížilo incidenci KDH,nicméně další pokles je podmíněn zavedením organizovaného screeningu,který by měl podchytit většinu žen v určitém věkovém intervalu a zajistit účinnou kontrolu všech článků tohoto procesu od odběru vzorku přes správnou cytologickou diagnózu,sledování abnormálních nálezů až k eventuální léčbě a efektivnímu sledování po chirurgickém odstranění lézí. Cytologický screening je však až sekundární prevence KDH,neboť identifikuje až patologicky pozměněné buňky.

Preventivní HPV vakcíny

V současné době již máme v rukou i nástroj primární prevence,preventivní HPV vakcíny,jejichž cílem je vyvolat tvorbu neutralizačních protilátek,které zabrání vstupu viru do vnímavých buněk.

Papilomaviry díky svým biologickým vlastnostem nelze pěstovat v rutinních systémech používaných pro přípravu vakcín,a tak stejně jako celý PV výzkum jsou vývoj/příprava/výroba očkovací látky založeny na metodologii molekulární biologie.

Lidský papilomavirus HPV (Human Papilloma Virus)

Sponzorovaný odkaz: Lidský papilomavirus (zkratka HPV pochází z anglického označení human papilloma virus) patří mezi viry, které napadají buňky lidské pokožky a sliznic. Virus HPV patrně provází člověka po miliony let vývoje lidského druhu. Je relativně stabilní a odolný, ve vlhkém prostředí může vyvolat infekci i za několik měsíců. Doposud bylo identifikováno již více než 130 odlišných typů. Viry nemají vlastní buňky. Jsou tvořeny pouze řetězcem ribonukelové (RNA) nebo deoxyribonukleové kyseliny (DNA), která nese jejich jedinečnou informaci. Bílkovinná schránka, tzv. kapsida, má pro každý virus typický tvar. Viry nejsou schopné samostatného života, a tak parazitují v buňkách svého hostitele. Tyto buňky po napadení virem, respektive jeho vstupu do buňky, začlení jeho genetickou informaci do své. Poté produkují množství nových virů. Když je buňka zcela přeplněna virem, zaniká a virus se uvolní do okolí.

Šíří se zejména pohlavním stykem nebo přenosem z rukou či úst na pohlavní orgány. Před dosažením věku 50 let se genitální HPV infekce objeví u 80 procent žen a u nejméně 50 procent mužů. Většinou spontánně vymizí bez znatelných následků do 2 let od nakažení. Pokud k tomu ale nedojde, infekce může vést k rozvoji řady onemocnění napadající různá místa na těle mužů i žen.

Tento virus vyvolává vznik genitálních bradavic (tzv. kondylomů) u mužů i žen a za přednádorové změny na děložním čípku a rakovinu děložního čípku. HPV infekce dále může být přítomna v nádorech vulvy (zevních rodidel) a vaginy, karcinomu konečníku, karcinomu penisu, karcinom krku (především tonzil).

Dělení virů HPV

Virus lidských papilomatózních lézí se množí výhradně na kůži nebo sliznicích (genitál, konečník, dutina ústní). Jednotlivé typy HPV infikují vždy určitou anatomickou lokalitu. Imunitní odezva je buněčné povahy, nejspíše specifická k jednotlivým typům virů.

HPV viry se dělí dle rizika vyvolání přednádorových změn v postižené tkáni na:

• HPV typy s nízkým rizikem = LOW RISK (LR) vyvolávají pouze lehké přednádorové změny a tvorbu genitálních bradavic (např. typ 6 a 11)
• HPV typy s vysokým rizikem = HIGH RISK (HR) vyvolávají vznik těžkých přednádorových a nádorových změn na děložním čípku (např. typ 16 a 18).

Lidská imunita si dokáže poradit s těmito viry: V USA byla zjištěna přítomnost viru na čípku u zhruba 60% žen ve věku kolem dvaceti let, když byly testovány každé tři měsíce po dobu tří let. Avšak u většiny těchto žen (81 %) virus vymizel do 18 měsíců od jejich prvního pozitivního testu (u většiny vymizel do 6-ti až 12-ti měsíců) [4].

O HPV

Zhruba 630 milionů lidí na celém světě je nyní nakaženo lidským papilomavirem. Před dosažením věku 50 let se genitální HPV infekce objeví u 80 procent žen a u nejméně 50 procent mužů. Většina typů viru HPV spontánně vymizí bez znatelných následků. Pokud k tomu ale nedojde, infekce může vést k rozvoji řady onemocnění napadající různá místa na těle mužů i žen.

Lidský papilomavirus (HPV z angl. human papillomavirus) je virus z rodiny Papillomavirus a jako všechny viry z této skupiny napadá kůži a sliznici. HPV napadá pouze lidské buňky, člověk je jediným přenašečem tohoto viru.

Kompletně popsáno je více než 100 typů. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména oblast genitálu a konečníku. Ty označujeme jako lidské papilomaviry.

Dle schopnosti vyvolávat změny v infikovaných buňkách vedoucí k nádorovému bujení se HPV dělí na vysoce rizikové (HR = high risk) a nízce rizikové (LR = low risk).

• Vysoce rizikové typy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82
• Nízce rizikové typy 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

S nízkým rizikem

Nízké riziko zde znamená, že tyto typy HPV nevyvolávají nádorové bujení, tedy nezpůsobují rakovinu. Onemocnění, které způsobují, neohrožují ženy a muže na životě, ale nelze o nich v žádném případě říci, že jsou nezávažná. Přinášejí pacientům velké zdravotní, sociální a partnerské potíže. Mnohdy vyžadují dlouhodobou opakovanou léčbu a operační zákroky.

Infekce HPV s nízkým rizikem (zejména typy 6 a 11) způsobuje genitální kondylomata (genitální bradavice), rekurentní respirační papilomatózu a některé mírně závažné přednádorové stavy děložního čípku, pochvy (vaginy) a zevních rodidel (vulvy).

S vysokým rizikem

Infekce těmito typy HPV způsobuje nádorové bujení a může vést k rozvoji rakoviny u žen i mužů. Infekce HPV s vysokým rizikem (zejména typy 16 a 18) vyvolává nádorové bujení a způsobuje rakovinu děložního čípku, rakovinu zevních rodidel (vulvy), rakovinu pochvy (vaginy), rakovinu penisu, rakovinu análního otvoru, rakovinu v oblasti hlavy a krku.

HPV je v současnosti nejčastější sexuálně přenosná infekce. Světová zdravotnická organizace vzrůstající výskyt HPV onemocnění považuje z epidemiologického hlediska za závažnější než epidemii HIV.

Kdo je v riziku

HPV se týká každého z nás. Nejčastěji se nakazí lidé ve věku 18–25 let, ale riziko přenosu této nemoci je celoživotní.

Zhruba 80 % infikovaných nemá žádné potíže ani v následujících letech po infekci, ale u zbylých 20 % z nakažených po několika měsících nebo letech dochází k rozvoji onemocnění. Vývoj od infekce k nádoru trvá průměrně 15 let. Vývoj od infekce ke vzniku genitálních bradavic pouhé 4 měsíce.

 Vzhledem k neustále narůstajícímu výskytu chorob, které jsou způsobeny HPV infekcí, nabývá ochrana před lidskými papilomaviry na mnohem větším významu než tomu bylo dříve.

HPV se přenáší především pohlavním stykem nebo přenosem z rukou či úst na pohlavní orgány. Nemusí tedy jít jen o pohlavní styk, k přenosu může dojít i při jiných nekoitálních aktivitách (orálním sexu či mazlení). Ani kondom tedy není dokonalou ochranou.

Lidský papilomavirus napadá buňky sliznic a pokožky, a to nejraději v oblasti přechodu sliznice v kůži nebo různých typů sliznic.

Nejvnímavější k infekci je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (děložní čípek, anální otvor, hrtan), kde viry infikují nezralé buňky, ke kterým pronikají přes miniaturní poranění.

 Vaginální sex, orální sex, anální sex, petting, netting (mazlení) – při všech těchto praktikách probíhajících mezi heterosexuály i homosexuály může dojít k přenosu HPV infekce.

Přenos z dospělého na dítě

Jako každá pohlavně přenosná nemoc má i HPV infekce svůj vliv v případě přenosu při porodu i na děti. Přenos HPV v průběhu porodu je naštěstí vzácný.

Jedná se výhradně o infekci HPV nízkého rizika, u matek způsobujících kondylomata, u dětí pak růst papilomů v dýchacích cestách – rekurentní respirační papilomatózu.

Stejně jako obdobné onemocnění u dospělých vede k poruchám dýchání zužováním dýchacích cest.

Další videorozhovory o problematice HPV najdete zde >>>

Lidský papillomavirus

Human papillomavirus (HPV) – DNA virus, čeleď Papillomaviridae – je dnes považován za hlavní příčinu rakoviny děložního čípku (některými autory za jedinou příčinu).

Statisticky však můžeme říci, že rakovina děložního čípku je vzácná komplikace běžné infekce.

Je k dispozici očkování – v ČR Cervarix (pro typ 16 a 18), Silgard (typ 6, 11, 16, 18) a Gardasil9 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)

Biologie a genetika[upravit | editovat zdroj]

Virus napadá kmenové buňky epidermis a s jejich diferenciací prochází vlastním cyklem a replikací. Různé typy HPV infikují kůži nebo sliznice. HPV viry rozdělujeme do dvou hlavních tříd podle kliniky na HPV-HR (high risk), které potencují maligní zvrat buněk (např. HPV 16 a 18) a HPV-LR (low risk), které způsobují benigní léze (např. HPV 6 a 11).

Pouze DNA virů HPV-HR může být začleněna do DNA kmenových buněk a indukovat maligní transformaci. Podle cyklu viru exprimuje buňka různé onkoproteiny. Nejznámější jsou E6 a E7 (které jsou exprimovány na úrovni kmenových buněk a jsou způsobeny HPV-HR) a L1 a L2, které jsou exprimovány na úrovni povrchových buněk epidermis a nalézáme je v rámci infekce HPV-HR i HPV-LR.

HPV-LR (např. 6 a 11)[upravit | editovat zdroj]

• Vede k lézi condylomata accuminata u 50 % infikovaných žen v horizontu 2–8 měsíců po nakažení;
• multifokální léze na čípku, hrázi, kolem anu, vulvě (resp. penisu);
• neonkogenní;
• přenos sexuálním kontaktem nebo kontaktem s potřísněným prádlem (spermatem, vaginálním sekretem);
• věk výskytu kolem 25 let;
• vysoká nakažlivost.

HPV-HR (např. 16 a 18)[upravit | editovat zdroj]

• Nejčastější příčina rakoviny děložního čípku;
• unifokální léze (CIN 1–3 a invazivní karcinom);
• přenos sexuálním kontaktem, s nízkou nakažlivostí;
• specifická imunita má vysokou protektivitu;
• věk výskytu: 35 let (CIN 3) a 45 let (karcinom);
• po nakažení se CIN 3 objevuje s osmnáctiměsíčním až pětiletým zpožděním / karcinom po 15–20 letech;
• 80–90 % žen vyeliminuje virus spontánně (díky imunitě) během 8–16 měsíců;
• z 10–20 %, které virus nevyeliminují: 20 % vyvine CIN 3 během 5 let, 5 % vyvine karcinom do 15–20 let (u žen s pravidelným screeningem jenom 1 % dojde do stadia rakoviny).

Epidemiologie[upravit | editovat zdroj]

HPV je přenášen sexuálním kontaktem (kondom neochrání vždy před nakažením). Během života se 70–80 % žen nakazí.

Infekce je nejčastější u mladých žen před 30 lety a pak znovu narůstá incidence po 55 letech. Ve skupině do 30 let najdeme 30 % HPV pozitivních, zatímco nad 30 let je to jenom 10 %.

To se vysvětluje:

• u mladých – větším množstvím sexuálních partnerů a počátkem pohlavního života v nižším věku (nezralost epidermis čípku a tudíž vyšší zranitelnost virem). Při jednom partnerovi se nakazí asi 28 % žen a při deseti sexuálních partnerech se nakazí 68 % žen;
• u starších 55 let – poklesem imunity a hormonálními změnami (které mění vlastnosti tkání čípku).

Rizikovým faktorem je kromě brzkého začátku sexuálního života, počtu partnerů i nepřímo dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, nutriční stav, imunitní stav, kouření, genitální infekce a nosičství mutace BRCA 1 a BRCA 2.

V české populaci je incidence malignit čípku 20 případů na 100 000 žen ročně a mortalita je 7 na 100 000. Pouze necelých 50 % žen přichází k lékaři s karcinomem v operabilním stadiu (většina žen s karcinomem čípku nechodí na pravidelné prohlídky).

HPV 16 a 18 jsou frekventovanější a více perzistují než ostatní typy.

Perzistence viru předchází mikro- a makroskopické léze na čípku (což v praxi znamená, že HPV test je citlivější na určení přítomných patologií než stěr z děložního čípku).

Bylo provedeno více studií ukazujících většinové zastoupení HPV-HR viru u pacientek s prekancerózou nebo karcinomem čípku (HPV test negativní vylučuje na 99 % prekancerózní a high-grade lézi).

Tab.1: Nálezy u jednotlivých kmenů viru.

Condylomata accuminata	CIN 2–3	Invazivní karcinom
Typ HPV	6, 11	převážně 16 a 18	převážně 16 a 18
Histologický nález	koilocytosis, papillomatosa parakeratosis, absence atypických mitóz	povrchová koilocytosis, intraepitelialní hyperplázie, atypické mitózy	stromální infiltrace neoplastickou masou
Kolposkopický nález	žádné nekrózy nebo nepravidelné proliferace	anomálie v transformační zóně	atypické cévy, ulcerace
Vztah k onkosupresorovým genům	žádný	vzácně	konstantně – hlavně p53 a pRb

Cytologické nálezy a biopsie[upravit | editovat zdroj]

Dnes je základní screeningový stěr děložního čípku. V ČR je hrazen jednou ročně v rámci prevence (frekvence stěrů v Evropě se liší – např. ve Finsku je jednou za 5 let se zapojením přes 90 % žen, takže jejich incidence karcinomu je nejnižší v Evropě). Cílovým místem stěru je junkční zóna epitelu hrdla a čípku.

Stěr buněk z povrchu čípku a hrdla děložního můžeme poslat do laboratoře na podložním sklíčku (tzv.

konvenční stěr) nebo jako liquid-based cell cytology (stěr se z kartáčku přenese do lahvičky s roztokem, před prohlédnutím buněk se odstraní v mediu hlen, leukocyty). V ČR se užívá spíše konvenční stěr, ve vodním mediu se používá ve Francii, Belgii a Švýcarsku.

Výsledek stěru přibližně odpovídá realitě. U konvenčního stěru je senzibilita kolem 70 % (U LBC je to 88 %), obecná specificita stěrů je 96 %. Falešně pozitivní výsledky vychází v 2–8 %, falešně negativní cca v 5–10 %.

V případě nálezu ASCUS a horších (nebo v případě nejasností), provádíme biopsii čípku (histologii), respektive ve Francii a Belgii se ještě kontroluje HPV test (je-li negativní, pacientka je pouze sledována).

Tab.2: Vztah cytologických a histologických nálezů:

Cytologické výsledky	Definice	Poznámky	Histologické výsledky
Normální	HPV test při normální kolposkopii a stěru nemá smysl.	Možná falešná negativita stěru.
ASCUS	Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance	30 % je HPV-HR pozitivní	10–20 % (Joseph Monsonego uvádí ve své knize až 55 %) CIN 1 5–12 % CIN 3 (carcinoma in situ až invazivní karcinom)
LSIL	Low grade squamous intraepitelial lesions	Nejvyšší incidence 25–32 let, celková incidence v populaci 2,8 % (Brusel 2008)	10 % normální (pouze dystrofie) 70 % CIN 1 20 % CIN 3 a horší
ASCH	Atypical squamous cells	30 % dystrofie 30 % CIN1 40 % CIN 2 a 3
HSIL	High grade squamous intraepitelial lesions	4 % dystrofie 4 % CIN 1 92 % CIN 2 a 3 (z toho 1 % už invazivní nebo mikroinvazivní karcinom)

Histologie (dělení podle Richarta): CIN 1 (lehké dysplázie) / CIN 2 (střední) / CIN 3 (carcinomu in situ) / invazivní karcinom

Úskalí klasického screeningu: Stěr odhalí 90 % lézí vysokého stupně a 95 % invazivních karcinomů.

Proto je vhodně doplněn při diagnostických pochybách kolposkopií (kolposkopie není screeningová metoda).

Úskalí biopsie spočívá v možnosti neodhalení hlavní patologie (může být locus CIN 1 a vedle CIN 2 a odebereme pouze CIN 1). Tyto nedostatky však nejsou velké a v praxi tyto metody stačí.

Klinické projevy[upravit | editovat zdroj]

Pacientky nemusí mít žádné problémy. Subjektivní obtíže pacientky většinou korelují s tíží nálezu.

• Bolest (při nebo po pohlavním styku, bez této závislosti);
• chronický výtok (může být mnoho dalších etiologií nebo superinfekce bakteriální, kandidozní), spíše bílé barvy
• krvácení mimo menstruační cyklus;
• obtíže při močení (pozor na mnoho dalších etiologií);
• v pokročilých případech obecné známky maligního procesu – kachexie, únava atd.

Terapie pacientek s nálezem LSIL, ASCH a HSIL[upravit | editovat zdroj]

Pacientky posíláme na biopsii pod kolposkopickou kontrolou (drobné vyštípnutí tkáně čípku v dostatečné hloubce, prováděné ambulantně, de facto bezbolestně, lze v rámci běžného vyšetření v nemocnici).

Podle výsledků histologie:

• CIN 1 – sledování s půlročním opakováním stěrů a biopsie, většina regreduje;
• CIN 2 – je brána jako high risk léze a je léčena excizí ložiska (byly zkoušeny lokální virostatika, což mělo léčebný efekt, ale vedle excize nedostatečný), případně můžeme provést HPV test a při negativitě pouze sledovat;
• CIN 3 – excize ložiska (ve specifických případech extrafasciální hysterektomie), regrese je cca v 30 % případů, ostatní perzistují nebo progredují;
• Invazivní karcinom – chirurgická léčba u časných stádií, pokročilejší – konkomitantní chemoradioterapie.

Imunologie a očkování[upravit | editovat zdroj]

CD4+ a CD8+ T-lymfocyty jsou zodpovědné za spontánní regresi lézí HPV. Imunita proti HPV-HR a HPV-LR má stejnou úroveň účinnosti. Můžeme detekovat CD4+ T-lymfocyty až do stádia agresivních lézí. Ale obecně je těžké sledovat imunitní odpověď.

Bylo zatím nalezeno 14 onkogenních typů HPV. Typ 16 je nejvíce onkogenní, dále se jedná o typ 18, 33 a 45.

Podle francouzského výzkumu typ 16 nalezneme v 35,7 % CIN 3 a typ 18 nalezneme u 1,8 % CIN 3 (což implikuje, že prevence očkováním u těchto pacientek by pomohla cca 40 % z nich). Zastoupení typů 6 a 11 v prekacenrózních lézí je de facto nulové.

V 1,8 % CIN 3 byl test HPV negativní. Jsou k dispozici vakcíny proti typu 16 a 18 (Cervarix) nebo 6, 11, 16 a 18 (Silgard).

Očkuje se třemi dávkami rekombinantní absorbované vakcíny: s rozsahem 1 měsíce a 6 měsíců pro 3. dávku (podle země – v Kanadě první cca v 10 letech, druhá po 6 měsících a třetí po 5 letech).Ve většině zemí Evropy bráno jako obecná prevence a je hrazeno (aspoň do určitého věku) státem. V ČR je ještě koncem roku 2009 hrazená pacientem (pacientkou).

Obecné doporučení je očkovat dívky před počátkem pohlavního života (vhodná doba je kolem 9–10 let). Očkování po začátku pohlavního života je také možné. Pokud má žena perzistující infekci, vakcína nebude účinná.

Pokud je žena HPV negativní (ještě se nenakazila nebo infekci eliminovala), pak má stejný „statut“ jako dívka, která se sexuálním životem ještě nezačala. Pokud je žena ve fázi eliminace (je infikovaná, ale její imunitní zvládá virus odstranit), očkování bude účinné v prevenci do budoucna a může napomoci i eliminaci dosavadní infekce.

(pozn.: poslední věta vychází z konzultace s odborníkem na HPV prof.

Philippem Simonem z Hopital Erasme Brusel, tento přístup je sice podle učebnice vágní, neboť perzistující infekce předchází léze, takže kolposkopické vyšetření a cytologie v pořádku bez provedení HPV testu neurčí, zda je žena HPV negativní nebo pozitivní a zda jde o eliminující se virus nebo perzistující virus zatím bez lézí, přesto se v praxi může osvědčit)

Takovéto rozdělení pacientek můžeme udělat jednoduchým dělením – pacientky s kolposkopicky negativním nálezem a negativní cytologií dáme do skupiny „nenakažené nebo úspěšně eliminující“ a můžeme je očkovat (toto je praxe z Bruselu, přesnější by ale bylo udělat ještě HPV test a očkovat jen HPV negativní, viz poznámka výše).

Pacientky s jakýmkoli nálezem neočkujeme (i když v Severní Americe očkují v rámci léčby také). Zaléčíme léze a teprve při normalizaci nálezu očkujeme.

Indikace (přesněji okolnosti při vakcinaci) se velice liší podle země.

V ČR tím, že je hrazena pacientkou, tím, že mnoho lékařů v první linii nemá aktualizované informace a chybí centralizované očkování (říkající kdy kdo se bude očkovat), je obecná informovanost trochu chaotická a je možné se nechat očkovat téměř kdykoli (záleží, zda lékař uznává americké výzkumy nebo se drží evropských nebo má osobní vztah k farmaceutické firmě).

Otázka očkování chlapců: HPV se podílí i na dalších patologiích – např. papilomatóze hlasivek a karcinomatózní degeneraci laryngu (velice vzácné), z urologie ohrožují chlapce kondylomata.

Pro očkování chlapců (s výjimkou kondylomat) není mnoho racionálních důvodů (ochrana partnerky, resp. partnera – anální HPV).

Poslední americké ekonomické propočty ukázaly, že plošné očkování chlapců (na rozdíl od dívek) je neekonomické.

Co sdělit pacientce[upravit | editovat zdroj]

Virus HPV způsobuje rakovinu – to vědí všechny pacientky. Nedělají už však většinou rozdíl v typech lézí, HPV-HR nebo HPV-LR a jakákoli léze na čípku může děsit.

Pacientce vše vysvětlíme laickými slovy („LSIL – to je celkem dobré“ nestačí) a ujistíme ji, že rakovina je vzácnou komplikací této infekce a vytváří se roky (až desetiletí).

Můžeme doporučit obecné rady pro zvýšení imunity (psychologicky může pomoct – pacientka něco dělá pro sebe a aktivně se zapojuje). A připravíme se na otázky očkování (naše i světová literatura, metaanalytické studie aj.).

Souhrnné video[upravit | editovat zdroj]

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]

• Lidský papillomavirus

Reference[upravit | editovat zdroj]

• MONSONEGO, Joseph, et al. Traité des infections et pathologies génitales à papillomavirus. 1. vydání. Paris : Springer, 2007. ISBN 978-2-287-72064-2.

• KOLAŘÍK, Dušan, Michael HALAŠKA a Jaroslav FEYEREISL. Repetitorium gynekologie. 1. vydání. Praha : Maxdorf, 2008. ISBN 978-80-7345-138-7.

Pozn.

:Článek konzultován v Belgii v nemocnici Erasme Brusel s profesorem Philippem Simonem, hlavní informace z francouzské literatury

HPV virus

Podle rizikovosti dělíme tyto viry na nízce rizikové (low risk HPV) a vysoce rizikové (high risk HPV). Viry nízkého rizika neboli nekarcinogenní typy HPV (zejména 6, 11) mohou způsobovat vznik změn děložního čípku a genitálních bradavic (kondylomů). Vysoce rizikové typy HPV (16, 18) jsou původci těžkých přednádorových stavů až karcinomu.

Některé typy HPV virů způsobují „obyčejné“ bradavice na rukou či nohou.

obličej, hrtan, obličej, končetiny, pohlavní orgány, genitálie

Příznaky HPV viru

Tento text pojednává souhrnně o nákaze HPV viry. Více informací o jednotlivých onemocněních najdete v samostatných článcích.

Až 80 % populace se během svého života s lidským papillomavirem setká. Nákaza většinou odezní spontánně. Člověk se ale může stát přenašečem, aniž by o svém onemocnění věděl. Někdy se nákaza projeví zdravotními problémy.

Některé typy virů způsobují genitální bradavice, condylomata accuminata. Jde o nezhoubné útvary na genitálu, které se vyskytují u žen (nejen na zevním genitálu, ale i v pochvě a na čípku, v ústí močové trubice, v konečníku a jeho okolí) i u mužů (na žaludu, předkožce i na šourku, v ústí močové trubice i v konečníku a okolí).

Jiné typy HPV mohou způsobit nádory děložního čípku. Tuto nákazu nemůže pacientka v prvních momentech sama rozpoznat. Změny jsou ale odhalitelné odborným vyšetřením na gynekologii. Proto by každá žena měla docházet na pravidelné preventivní prohlídky jednou za rok, pokud lékař nestanoví jinak.

Pokud tento stav není podchycen lékařem, může být (ve vysokém procentu případů) podkladem pro následné rakovinové bujení. Nádor se v pokročilých stadiích může projevit zapáchajícími výtoky, bolestmi v podbřišku, nepravidelným krvácením či potížemi při močení a stolici.

Při podezření na rakovinu děložního čípku (nebo při výše uvedených příznacích) je třeba co nejdříve vyhledat lékaře.

Další typy HPV virů způsobují bradavice.

Viry typu 6 a 11 mohou způsobit takzvanou papilomatózu hrtanu.

Inkubační doba

Nejkratší doba od získání infekce HPV až po rakovinový nádor bývá dva roky.

Léčba

Léčba se liší podle typu HPV viru. Genitální bradavice se léčí nanášením lokálních přípravků, odstraňují se také chirurgicky nebo tekutým dusíkem.

Infekce rizikovým kmenem HPV viru může způsobit v těle postiženého takzvané prekancerózní změny (dysplázie, přednádorové změny).

To jsou stavy mezi normálním zdravým stavem tkáně a zhoubným nádorem, neprojevují se žádnými zdravotními obtížemi a lze je odhalit jedině specializovaným cytologickým vyšetřením.

Podle stupně závažnosti je dělíme na změny lehkého stupně (LG léze, „low-grade“ lesions), které dokáže většinou ženský organismus zlikvidovat i bez chirurgického zákroku, nebo změny vysokého stupně (HG léze „high-grade“ lesions), které se dají ošetřit chirurgicky, tzv. konizací.

Nejsou-li změny na děložním čípku včas odhaleny, může vzniknout zhoubný (rakovinový) nádor. Léčba rakoviny děložního čípku je detailně popsána zde. Její úspěšnost se odvíjí od toho, ve kterém stadiu bylo onemocnění zachyceno.

Domácí léčba a babské rady

Dbejte na prevenci a vyhněte se rizikovým faktorům.

Vyšetření

Genitální bradavice se diagnostikují pohledem, případně biopsií.

Při podezření na rakovinu děložního čípku provede lékař podrobná vyšetření krve a cytologický rozbor, ultrazvuk, magnetickou rezonanci pánve a případně rentgen plic a srdce. Pokud se podezření potvrdí, lékař po dohodě s pacientkou stanoví nejvhodnější variantu léčby dle závažnosti nálezu (existují čtyři stadia rakoviny děložního čípku).

Očkování

Na českém trhu jsou k dispozici dvě vakcíny proti některým typům papillomavirů, Cervarix a Silgard. Jsou prevencí vzniku kondylomat i zhoubných nádorů. Vakcíny se liší ve svých účincích, je na lékaři, aby doporučil, která z nich bude vhodná právě pro daného pacienta. Vakcíny existují však jen proti několika nejčastějším typům HPV, což nevylučuje nákazu jinými typy.

V těhotenství

Plod v děloze viry neohrožují. Během těhotenství může dojít k rychlejšímu růstu špičatých kondylomů. Jejich odstranění se někdy doporučuje před porodem, aby se snížilo riziko přenosu viru na dítě v průběhu porodu. U novorozence se může nemoc projevit jako papillomatóza – výsev drobných bradaviček v dýchacích cestách.

Prevence

Téměř všechny nádory děložního čípku vznikají v důsledku infekce lidským papillomavirem (HPV). Výskyt je sice do 25. roku věku poměrně vzácný, ale i v této době je vhodné chodit na pravidelné gynekologické prohlídky s cytologickým stěrem jednou ročně (hrazeno pojišťovnou). Ty mohou zachytit prekancerozní změny na sliznici čípku či odhalit již vzniklý problém rakovinového bujení.

K rizikovým faktorům rozvoje přednádorových stavů patří také kouření, oslabený imunitní systém, nízký věk při zahájení sexuálního života, některé sexuálně přenosné nemoci nebo dědičné sklony pro rozvoj tohoto druhu rakoviny.

Nejúčinnější dosud známou prevencí HPV je očkování, které chrání před nejzákeřnějšími typy nádorových virů působících nádory s nejhorší prognózou. I tak se ale člověk může nakazit infekcí jinými typy HPV.